水飞蓟宾对中波紫外线(UVB)诱导表皮A431细胞和真皮成纤维L929细胞损伤的保护机制研究

摘要

阳光中的中波紫外线(UVB)是引起皮肤损伤的主要环境原因之一，可以诱发皮肤细胞中复杂的变化，包括DNA损伤、氧化应激、炎症以及细胞凋亡等。对于UVB损伤的预防和修复需要多方面的干预，比如DNA修复、活性氧(ROS)清除、炎症的抑制等。近年来的研究发现，水飞蓟宾，一种传统的黄酮类保肝药，对UVB所引起的皮肤细胞损伤具有明显的保护作用，但其机制尚未完全阐明。　　之前的体内研究表明，水飞蓟宾能够抑制UVB诱导的小鼠皮肤炎症。UVB照射引起表皮细胞自噬减少而真皮细胞自噬增加，然而水飞蓟宾通过对自噬的双向调控同时抑制表皮和真皮的炎症。为了阐明水飞蓟宾对UVB损伤的皮肤细胞的保护机制，分别进行表皮和真皮细胞的研究是很有必要的。　　人表皮癌A431细胞中，胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)在UVB诱导的损伤中发挥关键的作用。一方面，UVB活化的IGF-1R激活下游的丝裂原活化蛋白激酶( MAPKs)如JNK和ERK等诱发caspase-8介导的细胞凋亡。另一方面，IGF-1R也能活化PI3K-Akt途径，抑制保护性自噬从而促进凋亡。水飞蓟宾则通过抑制IGF-1R信号通路阻断ERK和JNK的激活同时恢复自噬的水平而对抗UVB诱导的细胞凋亡。　　小鼠正常组织来源的L929细胞能够一定程度上体现真皮成纤维细胞的某些特点。UVB照射引起L929细胞时间．剂量依赖性的凋亡，但是作用机制不同于A431细胞。在UVB照射的L929细胞中，ATM、p53的活化引起细胞的凋亡，同时伴随自噬的升高。使用ATM、p53和自噬的药理学抑制剂或用siRNA敲除与自噬相关的蛋白进行研究后发现，UVB活化的ATM-p53通路与自噬形成正反馈循环，促进细胞凋亡。水飞蓟宾抑制ATM-p53的活化以及自噬的发生，从而使UVB照射的L929细胞免于凋亡。　　综合在A431细胞的和L929细胞中的结果，可以作出推论，UVB照射对不同类型细胞的影响是不一样的，涉及IGF-1R通路、ATM、p53和自噬的改变等。在这些过程中，自噬对细胞的存活表现出不同的影响，在表皮细胞中抑制凋亡，而在真皮中促进凋亡。水飞蓟宾可以平衡UVB所引起的细胞中的多种变化，从而同时抑制UVB对表皮和真皮细胞的损伤。

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