一种治疗慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者的补肾健脾中药配方

摘要

本发明涉及一种治疗慢性乙型肝炎（包括慢性乙肝病毒携带者）的补肾健脾中药配方，具体涉及一种合清与活、补为一体的、通过补肾达到治疗慢性乙型肝炎（包括慢性乙肝病毒携带者）的中药配方；它是由下述重量份数的中药配伍而成：苦味叶下珠10~50g、菟丝子10~30g、仙灵脾10~50g、杜仲5~30g、怀牛膝5~30g、枸杞子5~30g、黄芪10~40g、白术5~30g、茯苓10~30g、猪苓10~30g、枳壳5~20g、丹参10~30g、三七5~20g、郁金5~20g。该中药配方具有健脾补肾、清热解毒、益气活血之功效，可以有效抑制乙型肝炎病毒（HBV-DNA）的复制，降低血清乙肝病毒标志物（HBsAg、HBeAg）的表达，并可通过调整机体免疫功能，调整免疫耐受状态，有效防治慢性乙型肝炎（包括慢性乙肝病毒携带者）的病情进展。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者的补肾健脾中药配方，具体涉及一种合清与活、补为一体的、通过补肾健脾治疗慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者的补肾健脾中药配方，属于中药技术领域。 

背景技术

慢性乙型肝炎是目前临床上难以治愈的疾病，随着病情的进展可逐渐演化成肝硬化、肝癌以及终末期肝病等。慢性乙型肝炎在祖国传统医学属“肝着”、“胁痛”、“积聚”等范畴，其病位主要在肝脾肾，疫毒湿热瘀郁，肝脾肾失养是其主要病理环节，其治疗多以清热解毒、祛湿化瘀、疏肝健脾、补肾祛邪为法。 

我国是乙型肝炎病毒HBV感染的高发区，约有50~70%的人群受过HBV的感染，根据卫生部2008年4月公布的全国人群乙肝血清流行病学调查报告，全国1~59岁人群乙肝的HbsAg阳性率为7.18%，以此推算，虽然较1996年调查数据大幅下降，但仍然有乙肝表面抗原携带者约9300万人，其中1~4岁人群乙肝表面抗原携带率为0.96%，5~14岁人群为2.42%，15~59岁人群乙肝表面抗原携带率达8.57%，按此推算可知，慢性乙型肝炎患者约3000万人，慢性HBV携带者约为5000万人。 

其大体分布趋势是南方高于北方，广东的资料显示，HbsAg阳性的感染率为16.5%，总的HBV感染率为42.8%；而香港则为9.6%，总的HBV感染率为45.1%；所以在广东地区HbsAg检出率居全国首位。从年龄和性别角度来看，在广州，7~14岁组的HbsAg阳性率已达到高峰为24.01%，女性携带率显著低于男性，而农村又显著高于城市，农村人群出现HbsAg携带状态的时间较城市更早，一般在5岁之前。今年来由于新生儿HBV疫苗计划免疫，母婴传播比例下降，但医源性传播、性传播及肠道外传播比例仍较高。 

HBV感染的自然史一般可分为4个时期，即免疫耐受期，免疫清除期，非活动或低复制，再活动期。我国的HBV病毒携带发生的主要因素是婴幼儿期的感染，在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，在成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成为慢性肝炎，一般无免疫耐受期。对于慢性HBV携带患者，20%发展成为慢性肝炎，其余也经历缓慢的亚临床活动，持续多年后也有患者可能发展成为肝硬化和HCC。不同年龄HBV携带人群HBV DNA水平有很大差异，取决于患者的年龄，携带的时间和感染的阶段，但免疫耐受期的病毒和抗原是持续高负荷复制。一项前瞻性队列研究REVEAL证明，HBV DNA是乙肝疾病进展的独立预测因子，肝硬化发生率随着HBV DNA水平的升高而增加，为4.5%~36.2%；在HBV DNA<300copies/ml和HBV DNA>10⁶copies/ml，相应的累计肝癌发生率为1.3%和14.9%。HBV DNA作用独立于HbeAg状态、ALT水平和其他危险因子，持续高病毒载量的患者，乙肝疾病进展的风险最高。台湾一项全球影响最大的前瞻性研究，年龄在30岁以上，持续高HBV DNA携带者，相关肝硬化肝癌的发生率与HBV DNA呈生物体度的关系，同时中国江苏省海门市进行的一项随访时间长达11年的前瞻性队列研究，也说明HBV感染者其病毒载量与肝癌及慢性肝脏疾病的死亡率有关。 

指南建议，对于慢性HBV DNA携带者，如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。同样，2007美国乙型肝炎指南对慢性乙型肝炎病毒CHB携带者同样建议不进行抗病毒治疗，主要是因为抗病毒治疗疗效差，但目前存在新的研究趋势，有最新的研究数据表明，对于ALT处于正常范围的慢性HBV携带者，相较于HbsAg（-）的人群，仍然有疾病进展的风险。对于香港3233名CHB患者长期随访的研究结果，相对于ALT<0.5×1ULN （正常上限）患者，处于ALT0.5~1×ULN的患者风险增加，处于ALT>1~2×1ULN的患者风险最高。REVEAL研究随访3635名CHB患者中原发性肝癌HCC风险有94%是ALT<45U/L，3582名CHB患者中肝硬化风险，93.5%为ATL<45U /L。另一个研究倾向是对ALT正常值上限是否应该降低提出了讨论，加拿大慢性乙肝治疗指南根据医保参保人员因肝病死亡的案例进行数据回顾，推荐正常ALT上限应为男性30IU/L、女性为19IU/L，且大样本研究显示：当ALT上限超过0.5×1ULN时，随着ALT水平的升高，患者发生相关肝病并导致死亡的比例增加，而且目前各国指南均把抗病毒治疗的基线定在ALT>2ULN范围内，对于ALT<1ULN的慢性HBV携带者无具体治疗指导意见，只能进行临床定期随访观察。如何减少患者在免疫耐受情况下高HBV负荷所带来疾病进展的风险，是目前临床治疗需要讨论的焦点。 

目前研究者对慢性乙型肝炎的中医症候做了不少的探索，如通过对发表慢性乙型肝炎临床症候规律文献总结，发现在所报道的4028例中，证候分型竟有34种之多，其中湿热、脾虚、肝郁、血瘀、阴虚等5种证候最常见，但目前国内尚无对慢性乙型肝炎病毒携带者证候诊断和评价方面的研究，只有关于1068例乙肝病毒携带者的辩病辨证分析，通过四诊资料总结出肝阴不足，脾胃虚弱、肝脾血瘀、肝胆湿热四证 

慢性乙型肝炎（包括慢性乙肝病毒携带者）治疗关键在治本，目前有大量研究报道有关治疗方法，主要有温肾阳振奋低下的免疫力，有用清热解毒，活血化瘀，补肾健脾。近年来我们依据“伏气温病”理论，提出了““肾虚湿热毒邪内伏肝血”的是慢性乙型肝炎（包括慢性乙肝病毒携带者）主要病机，采用补肾健脾法治疗慢性乙肝及携带者，取得了较好的临床效果。

总之，我国是HBV高发区，当前乙肝疫苗计划免疫，HBV慢性感染者成人所占比例逐步增高；高病毒载量和ALT基线水平高，年龄30岁以上是乙肝携带者肝硬化与肝癌的独立危险因素，目前现代医学抗病毒治疗对慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者疗效差，中医药在长期的临床中积累了一定的优势。 

发明内容

本发明的目的是提供一种有效改善临床症状、抑制乙肝病毒的用于治疗慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者的补肾健脾中药配方。 

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案是： 

一种治疗慢性乙型肝炎的补肾健脾中药配方，其组成的重量含量为：

苦味叶下珠10~50g、菟丝子10~30g、仙灵脾10~50g、杜仲5~30g、怀牛膝5~30g、枸杞子5~30g、黄芪10~40g、白术5~30g、茯苓10~30g、猪苓10~30g、枳壳5~20g、丹参10~30g、三七5~20g、郁金5~20g。

菟丝子、仙灵脾、杜仲、怀牛膝为君药，根据慢性乙肝患者肾虚本质，固补肾中阴阳，强精，可股邪外出，现代研究有一定保肝与提高免疫作用；苦味叶下珠有清热解毒、软坚散结的作用，有抗HBV作用，合黄芪、白术、茯苓、猪苓，健脾化脾，为臣药，枳壳、丹参、三七、郁金为佐药，行气活血化瘀，抗肝炎后纤维化，枸杞为使药，引药入肝穴；全方君臣佐使配伍，使补先后天，合清与活、补为一体。 

该中药配方加入药学上的常规辅料制成临床接受的剂型；所述的中药配方在制备治疗慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者药物中的应用。 

本发明相对于现有技术的有益效果是：该中药配方具有健脾补肾、清热解毒、益气活血之功效，可以有效抑制乙型肝炎病毒（HBV-DNA）的复制，降低血清乙肝病毒标志物（HBsAg、HBeAg）的表达，并可通过调整机体免疫功能，调整免疫耐受状态，有效防治慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒携带者的病情进展。 

具体实施方式

实施例1 

苦味叶下珠10 g、菟丝子5g、仙灵脾10g、杜仲10g、怀牛膝10g、枸杞子10g、黄芪10g、白术10g、茯苓10g、猪苓5g、枳壳10g、丹参10g、三七3g和郁金10g。

实施例2 

苦味叶下珠30g、菟丝子10g、仙灵脾30g、杜仲15g、怀牛膝10~20g、枸杞子10~20g、黄芪20g、白术15g、茯苓15g、猪苓10g、枳壳15g、丹参15g、三七5g和郁金15g。

实施例3 

苦味叶下珠50g、菟丝子30g、仙灵脾50g、杜仲30g、怀牛膝30g、枸杞子30g、黄芪40g、白术30g、茯苓30g、猪苓30g、枳壳20g、丹参30g、三七20g和郁金20g。

病例选择：年龄7~65岁，选择慢性乙型肝炎患者300例，设立治疗组和对照组；用交互性语言应答系统IVRS进行随机化管理。 

该中药组合物用量、用法：每日1包，分2次服，疗程：48周。 

主要疗效指标：（1）服药后12、24、36、48周检测血清HBV-DNA，方法采用COBAS法；（2）服药后12、24、36、48周检测血清乙肝病毒标志物（HBsAg、HBeAg），使用ARCHITECT i2000SR。 

下面通过临床观察试验，进一步阐述发明的有益效果： 

患者300例，男158例，女142例，治疗组200例，对照组100例，年龄在30岁以上者。

纳入标准： 

（1）血清标本的HBsAg和HBV-DNA（＋）、HBeAg（＋）。

（2）1年内连续3次随访以上血清ALT、AST均在正常范围。 

（3）血清HBV-DNA>10^5copies/ml 

（4）肝活检病理检查结果提示肝组织炎症不明显。乙型肝炎或丙型肝炎病原学检测阳性，尤其是存在病毒复制指标;

1、治疗方法

本发明中药每日1包，分2次服，疗程：48周。

2、疗效评定标准 

治疗48周时，用COBAS法检测，HBV-DNA较基线下降幅度及阴转情况；血清标志物HBsAg较基线下降幅度及出现HBeAg血清转换的比例。

3、结果 

治疗48周，HBV-DNA较基线下降＞2lg比例分别为：治疗组21.84%、对照组5.38%， 两组比较有统计学差异（P<0.001）；HBV-DNA小于10^5IU/ml比例分别为：治疗组13.22%，对照组4.30%，两组比较有统计学差异（P＜0.05）；对于HBsAg较基线下降幅度，HBsAg较基线下降＞0.5lg比例分别为：治疗组22.99%、对照组7.53%，治疗组与对照组比较有统计学差异（P＜0.01）； HBeAg 均值变化方面，治疗组治疗前后比较有统计学差异（P＜0.001），而对照组治疗前后比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗组用药可以有效抑制乙型肝炎病毒（HBV-DNA）的复制，降低血清乙肝病毒标志物（HBsAg、HBeAg）的表达。