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第19届欧洲血液病年会

第19届欧洲血液病年会

  • 召开年：2014
  • 召开地：意大利米兰
  • 出版时间： 2014-06-12

主办单位：欧洲血液病学会

会议文集：第19届欧洲血液病年会论文集

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  • 摘要：随着JAK2、MPL和CALR基因等体细胞突变的发现以及高通量测序技术的应用,正迅速地获取骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferativeneoplasma,MPN)患者完整的突变景观图.凭借如今的测序技术,仅2％左右的真性红细胞增多症(polycythemia vera,PV)患者以及10％左右的原发性血小板增多症(essential thrombocythemia,ET)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)患者无任何现阶段可检测的体细胞突变.突变可分为"驱动突变"和"乘客突变",在驱动突变中,JAK2、MPL、CALR突变在大多数情况下相互排斥,同时它们与MPN表型有着复杂的联系(表型驱动基因).在ET和PMF患者中,CALR突变者的表型和预后与JAK2突变者明显不同.其他驱动基因在别的血液系统恶性肿瘤中常有发现,且可能在疾病进展乃至疾病发生中起一定作用.患者所携带的突变数目越多,其总生存时间越短,转化为急性髓系白血病的风险越高.对于那些携带多个突变的患者,大多数的突变在确诊时就已经存在了,只有极少数的新突变会出现在后续随访过程中.
  • 摘要：由于有了基因测序分析广泛开展,发现了原发急性髓细胞性白血病(AML)呈现出来基因突变的宏伟蓝图,为AML的分层以及为阐明原癌基因突变之间的网络关系提供了更多的线索.研究发现,DNA甲基化在恶性肿瘤的转化中,特别是在没有可重现性染色体改变的急性白血病的发生发展中发挥着重要的作用.自2009年至今,DNA甲基化受到了广泛的研究.本综述介绍了现有关于TET2、IDH1、IDH2、DNMT3A基因在血细胞发生和急性髓细胞性白血病发生发展中的作用.这几个基因突变的结局都是导致了表观遗传学，特别是DNA的(经)甲基化的调控失调。胞嘧啶甲基化的机制仍需进一步澄清，可以确定的是，DNA甲基化与其他表观遗传学修饰。目前对这些突变在细胞恶性转化中起的作用的认识还不够深入。由于TET2,DNMT3A和IDH突变会在基因组上影响对DNA甲基化的调控，因此，通过对肿瘤抑制基因高甲基化或低甲基化的改变，使更能适应于环境的突变型细胞比野生型细胞更多的生存了下来。
  • 摘要：罕见出血性疾病(RBDs)是一种Ⅱ因子、V因子、Ⅶ因子、Ⅹ因子、Ⅺ因子、ⅩⅢ因子以及Ⅴ因子联合Ⅷ因子(FⅤ+FⅧ)缺陷的遗传性疾病,占全部遗传性出血疾病的3％-5％,呈常染色体隐性遗传.RBDs的患病率从Ⅱ因子和ⅩⅢ因子缺乏的200万分之一到Ⅶ因子缺乏的50万分之一不等.然而一些国家由于存在近亲结婚,RBDs的患病率与血友病乙的患病率相当.RBDs出血严重程度不一.由于RBDs发生率低,对其合理治疗的研究资料有限.此外,由于实验室检测方法的制约以及缺乏一致的临床分类,难以对每一类型的RBDs提供特有的治疗方案.克服这些限制需要新的策略,如建立全球多中心的协作组和网络以及公共卫生组织提供更多的帮助.
  • 摘要：尽管三者相互有重叠,非输血依赖性地贫(NTDT)的临床表型介于重型和轻型地贫之间.NTDT患者被描述为病情在从血液学上看太重不能成为轻型,但相对重型地贫又显得太轻.NTDT可被进一步分为五种不同的类型.如果不治疗,其临床转归和三个主要的因素有关:无效造血、慢性溶血性贫血以及铁过载.这些因素可引起多种临床并发症,例如肺动脉高压、髓外造血、下肢溃疡、肝病、血栓事件等.NTDT的治疗主要围绕下面四个方面:去铁治疗、红细胞输注、胎儿型血红蛋白(HbF)的诱导以及脾切除.去铁治疗在最近的研究和临床试验中收到广泛关注,这也是为什么去铁治疗已经成为目前NTDT治疗的基石.非传统及全新的治疗手段包括:基因治疗、JAK2抑制剂、mini-铁调素、通过stanercept(一种修饰的activin Ⅱb型受体融合蛋白)而非输血纠正贫血.干细胞移植是唯一能治愈本病的选择,但是由于其风险较大,目前很少首先考虑干细胞移植治疗.
  • 摘要：慢性GVHD仍然是异基因HCT后最重要的并发症。在过去几十年，临床前期及临床研究阐明了急性GVHD的病理生理，然而，慢性GVHD的生物学原理仍认识较少。预处理方案和/或急性GVHD所致的胸腺损伤使异体反应的CD4+细胞阴性选择减少，免疫紊乱产生炎性因子及成纤维因子如IL-2 , IL-10及转化生长因子β，巨噬细胞及纤维母细胞激活导致组织纤维化，是慢性GVHD的标志，累及到皮肤，粘膜，肝脏及肺脏。另一将慢性GVHD区别于急性GVHD与的重大发现是调节T细胞缺陷及B细胞平衡失调，产生自体反应B细胞并产生自身抗体，产生以自身免疫样症状为临床表现的慢性GVHD。目前紧迫地需要从基础免疫学，临床前模型以及临床研究得到的新发现，以在不久的将来建立起预防及治疗慢性GVHD的新方法。
  • 摘要：遗传性/先天性骨髓(BM)衰竭综合征是由多种疾病组成的一组综合征.它的特征是骨髓衰竭常伴有一种或多种造血系统外的异常.骨髓衰竭可涉及造血系统全系或一系,常在儿童期出现临床表现,但有些病例也可直至成人期才出现临床表现.而且,一些最初被认为是"特发性再生障碍性贫血"的患者可能只是这些遗传性综合征的隐匿表现.目前对这些综合征的遗传学研究已取得显著进步.迄今已发现超过50种致病基因.这些进步有助于认识正常造血以及骨髓衰竭患者的造血系统如何被破坏.它们也提供了关于基本生物学通路的重要信息:DNA修复—范可尼基因;端粒稳定性—先天性角化不良基因;核糖体生物起源—Shwachman Diamond综合征以及Diamond-Blackfan贫血基因.此外,由于这些疾病通常与发育异常和肿瘤风险的增加有关,它们为人类发育和肿瘤基因学提供新的认识.在临床上,源自最近的研究进展的基因学检测有助于这些综合征的诊断和个体化治疗.以氟达拉滨为基础的预处理方案进行造血干细胞移植,已使疾病疗效得到显著改善;但对其他一些并发症的处理仍是挑战.
  • 摘要：由于过去十年出色的基因研究结果和对治疗反应评估的改善,儿童急性髓细胞白血病的治疗取得了显著的进步.患者在初诊和诱导治疗后被分层,继而实施以危险因素为基础的分层治疗.虽然异基因造血干细胞移植术作为高危患者的巩固后治疗目前还存在争议,但是目前大量证据表明移植病人的毒副反应和死亡率较低.尤其对一些特殊的髓细胞白血病亚型而言,比如极高危组和FLT3-ITD突变的病人,需要重新考虑异体造血干细胞移植的适应征.尽管微小残留(MRD)是在诱导治疗结束时的重要预后因素,但它作为儿童AML有效的生物学标记至今仍在讨论之中.目前,关于MRD在评估病人的治疗反应和预后转归中仍存在大量未知的问题.这个问题可在目前开展的监测MRD的AML前瞻性研究结果中得到解答.
  • 摘要：从1942年起维生素K抑制剂就作为口服抗凝剂用于临床,但在不同个体间合适的剂量难以预测,并且许多病人在不同时间合适的剂量也可能发生变化.针对靶向抗凝剂的研发水平提高,1981年生产出凝血酶抑制剂阿加曲班,以后又研发出几种注射用的凝血酶和因子Ⅹa的抑制剂,但理想的药物必须是口服的.要理解一个高选择性的抑制剂是如何产生的,能画出药物的催化位点是必须的.对多种类似物的结构-活性-关系的研究对鉴定出合适的化合物是关键性的,因这个化合物需综合合适的效能、选择性、膜渗透性和长的半衰期.经过近一打药物公司的不懈努力,现在已经有一个凝血酶抑制剂(达比加群dabigatran)和四个Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班rivaroxaban、阿哌沙班apixaban、edoxaban和betrixaban),这些药物或者已经应用于临床或者已处于三期药物临床试验;这些药物都是口服给药途径并且对于大多数病人基于预计的治疗剂量是不需要常规的实验室监测的.这些抗凝剂其他的优点是起效迅速,在停药过后比华法林药效去除更快,比华法林有更低的颅内出血危险.这些药物似乎有更高的下消化道出血危险,现在对所有这些新药物还没有可以广泛开展的凝血测试指标来测评药物的水平,并且没有临床可得到的逆转药物;这篇综述通过聚焦一些基础概念描述了这些新药物的发展史.
  • 摘要：静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的标准治疗包括根据体重调整剂量的低分子肝素,序贯根据INR调整剂量的维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA),至少需要三个月的治疗.对于具有反复发生静脉血栓和栓塞倾向的患者,例如不明原因的近端深静脉血栓和/或肺栓塞(pulmonary embolism,PE),需要延长抗凝治疗时间.达比加群(直接凝血酶抑制剂),与利伐沙班、阿哌沙班或依杜沙班(均为直接Ⅹa因子抑制剂)构成了新一代的抗凝药.这些药物均以固定剂量口服给药,不需要进行凝血指标监测,它们与治疗急性VTE的传统药物相比,疗效类似,安全性至少相当.而对于长期抗凝治疗来说,达比加群与华法林疗效相当,但出血的风险更低.与安慰剂相比,达比加群、利伐沙班和阿哌沙班可将血栓复发的风险降低65％,而严重出血的风险是可接受的.低剂量的阿司匹林也能够将复发的风险降低25％ ～40％,并且在合并动脉疾病的患者中尤为有效.在不久的将来,新型抗凝剂很可能会取代传统药物,用于治疗多数的VTE患者.但对于血流动力学不稳定的肺栓塞、肾功能不全、与肿瘤或妊娠相关的VTE患者,新型抗凝剂却并不适合.目前还没有针对这些药物的解救剂,而如何有效处理危及生命的出血也尚不清楚.
  • 摘要：感染相关性出血是多因素的过程,受低血小板、凝血功能受损、血管壁损伤等因素影响.然而,以出血作为感染的起始症状并不常见.通常情况下,免疫应答在失控状态下通过凝血因子、血小板、血管壁相互作用而呈现"促进血栓形成"反应,最终形成血管内血栓以及器官损害等严重后果.当机体止血能力耗竭、感染诱导的自身抗体与血小板相互作用导致的血小板减少,直接与血管系统作用导致血管功能障碍都会最终引起出血.血小板主要在经典止血过程发挥作用,而在上述情况下,血小板则通过抵抗炎症介导的血管损伤达到止血作用.因此,血小板减少不仅是感染的后果也是导致出血的直接风险.目前,为防止加速血栓形成过程,血小板输注治疗仅限于已经发生的出血.因此各式各样的、预防性策略也将受到青睐.通过生物标记指导,适时的、针对性血小板应用必将成为未来研究的主题.
  • 摘要：红细胞和血小板是恶性血液病患者的两种主要成分血输注类型.目前已进行的许多随机对照实验用于指导如何安全和有效地应用血小板.尽管浓缩血小板的随时可获得性毫无疑问为血小板减少所致出血的支持治疗作出了重要贡献,但如何恰当地预防性输注血小板仍存在争议.两个以恶性血液病本身或相关治疗导致血小板减少的成人为研究对象,预防性血小板输注为研究目的的随机对照实验近期已完成,均提示非血小板预防性输注的方案可能导致更高的出血风险(WHO出血2-4级).关于预防性血小板输注的有效性是否在不同类型(亚组)的恶性血液病患者中存在差异,以及在自体造血干细胞移植患者中非预防性血小板输注同预防性血小板输注之间非劣研究的讨论仍在持续进行.与血小板应用相比,几乎没有能指导恶性血液病患者合理应用红细胞的证据.许多骨髓增生异常综合征患者可能在病程中进展为红细胞输注依赖,但旨在提高患者生活质量的合理输注阈值及目标血红蛋白浓度的数据尚很匮乏.
  • 摘要：原发纵膈大B淋巴瘤(PMBCL)是一个独特的B细胞淋巴瘤,它可能源于胸腺髓质B细胞占所有弥漫大B淋巴瘤的6-10％,常发生于青年女性.PMBCL由中等和大的B淋巴细胞弥漫增殖伴有硬化和不同程度区室化为特征的.PMBCL表达B细胞相关抗原,例如:CD19、CD20、CD22和CD79a.CD30在大多数病例(80％)中可被染色观察到,虽然比在霍奇金淋巴瘤(cHL)和间变性淋巴瘤中表达得要弱和均一性上差.分子学分析PMBCL是不同于其它类型的DLBCL;PMBCL的特征是侵犯局部前纵隔的大包块,它常引起咳嗽、胸痛、呼吸困难和上腔静脉综合征.既往的回顾性分析显示它对较标准的CHOP为强的第三代化疗方案反应更好,美罗华的合用减少了化疗方案疗效间的差别,因此R-CHOP现在是PMBCL病人使用最广泛的化疗方案.放疗(RT)的作用仍有争议,先常作为巩固治疗局部纵膈包块.R-CHOP治疗后继以RT5年生存率为75-85％.FDG-PET检查的实效仍要由进一步的前瞻性研究来明确,它的作用在于提供可信赖的信息,并能据以考虑逐渐减少RT的治疗。
  • 摘要：原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)侵袭性强、预后差,对常规治疗非霍奇金淋巴瘤的化疗方案反应差.包含大剂量甲氨蝶呤(MTX)的化疗方案治疗PCNSL缓解率高,疗效确切,是治疗PCNSL的基石.诱导治疗后续以巩固治疗被认为是最有效的治疗策略.MTX联合阿糖胞苷被认为是标准的诱导化疗方案.抗CD20单抗在治疗中所起的作用尚不确切,其在脑脊液中可达到的浓度不高,但Ⅰ期和Ⅱ期临床试验提示它可能有效.在过去的十年中,全脑放疗(WBRT)的地位已受到了挑战,认为WBRT通常会带来进行性的认知功能损伤,特别是在老年人中.大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)可获得较高的缓解率,其3年生存率可达87％.在大于70岁的人群中进行的比较大剂量化疗联合ASCT与WBRT的临床试验正在进行中.老年人群中,经大剂量MTX联合丙卡巴嗪与洛莫司汀治疗的3年生存率大致在30％.
  • 摘要：慢性淋巴细胞白血病(CLL)是以长期存活的B淋巴细胞在外周血和淋巴器官中堆积为特征.CLL的自然病程,包括对治疗的反应、药物耐药是由致病基因和其他具有影响力的基因,以及白血病细胞与微环境之间的关系决定的.本文将综述目前有关CLL自然病史的相关知识,并试图为慢性淋巴细胞白血病克隆的建立及克隆演进提供一个统一的理论,特别着重在免疫方面.尽管有很多问题尚未解决,但这已打开了该研究领域几个有趣的途径.
  • 摘要：CLL的治疗正在发生巨大的变化.最近,一些新的药物被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病,而更多等待批准的药物正在进行临床试验.此外,在这些极度特异性的临床试验进行的同时,通过对临床、生物学和基因参数的评估对这种白血病预后的预见能力也有改善,现在可以对预后中等的患者在最初采取非常温和的治疗,高危的患者采取强有力的治疗.在此背景下,为不同情况的患者选择正确的治疗策略变得越来越有挑战性.本文总结了目前有效的诊断和治疗工具,已批准的用于治疗的药物目前主要是细胞生长抑制剂、抗体。同时，通过使用不同的治疗方法联合治疗慢性淋巴细胞白血病，是一个重大进步。分析了多种药物及其联合使用的效果。并介绍了新药的靶向治疗及免疫调节剂、炭合性抗原受体的治疗效果，给出一个在2014年治疗慢性淋巴细胞白血病的综合建议.此外,讨论了在不久将来整合使用治疗CLL的新药的策略。
  • 摘要：大部分滤泡淋巴瘤(FL)患者在初诊时淋巴结病变范围广泛.FL结外受累范围广泛,包括人体每个部位,但主要受累部位为皮肤、胃肠道或悬雍垂及扁桃体环(Waldeyer's ring).除外原发皮肤的FL,根据中心母细胞的比例,FL在组织学上可被分为低级组(1、2级)和高级组(3级).结外FL不是一组同源性疾病.皮肤FL作为最常见的结外FL,通常表现为局部的病变,是可治性疾病.十二指肠FL (FL-D),十二指肠通常是首先被发现的疾病受累部位,但多合并有小肠受累,肿瘤细胞起源于B细胞分化的早期阶段,FL-D的少数患者肠道病变可自发缓解.由于FL-D肠道外器官的播散非常少见,且其不会发生大细胞转化,监测和等待是一种合适的处理方法.起源于甲状腺、睾丸、口腔、扁桃体或其它非皮肤、非肠道起源的结外FL,特点为组织学上分级高,受累部位局限,缺乏BCL2重排,是结外FL的一种亚型,其组织学似乎是侵袭性,但临床过程为惰性.大部分非肠道源性、组织学分级低的结外FL与播散性结性FL临床相似.
  • 摘要：造血干细胞(HSC)的基因治疗对原发性免疫缺陷综合征(PIDs)来说是一种前景广阔的治疗策略.过去的几十年中体外通过病毒载体将治疗基因转入自体造血干细胞被证实可以长期的控制疾病.γ逆转录病毒载体的基因治疗对严重联合免疫缺陷如(SCIDs),例如SCID-X1,腺苷酸脱氨酶(ADA)缺陷SCID,Wiskott-Aldrich综合征(WAS)等有效,对慢性肉芽肿性疾病(CGD)也有短期的疗效.但针对SCID-X、WAS和CGD的试验中发生了载体相关的插入性诱变事件,使得这些早期试验的成功被抵消.可自我失活的慢病毒载体由于其安全性和有效性的提升,目前是一种很有前途的治疗策略.在慢病毒载体转导的HSC治疗WAS可产生基因修正的高效免疫细胞,恢复免疫功能,并有一定临床疗效.FOXP3基因转移治疗IPEX的临床预实验已经取得了令人鼓舞的疗效.如果其长期的有效性和安全性可被证实,基因治疗将成为特定种类PIDs和其他单基因疾病的标准治疗.
  • 摘要：过去20年来,在造血干细胞移植术后通过过继供者来源的病毒特异性T淋巴细胞来重建针对病毒的特异性免疫,以预防或者治疗病毒感染,这一策略已在几家不同的临床中心进行了评估.存在免疫原性的病毒,比如巨细胞病毒、人类疱疹病毒,通过扩增或者直接分选技术,可以产生或者分选出针对病毒的特异性T淋巴细胞.通过过继这种特异性T-淋巴细胞80％-90％的造血干细胞移植受者能够在体内获得免疫保护作用.最近的研究表明输注配型接近的的第三方病毒特异性T淋巴细胞,据报道反应率在60％-70％之间.目前存在的挑战是如何使这种技术能够更广泛地被应用,这需要设计可获得批准的后期临床试验方案以及建立能够即刻使用的第三方病毒特异性细胞库.
  • 摘要：在现代治疗中,霍奇金淋巴瘤的治愈率已超过80％.治疗的总体目标是获得最佳疗效与最小的近远期毒性反应.将初始治疗失败的患者鉴别出来非常重要,从而可能改变治疗方案克服天然耐药.国际预后评分(IPS)用于进展期患者的危险分层,但现在它已经不能鉴别出极高危组别的患者.PET扫描在霍奇金淋巴瘤中已成为非常重要的工具,现已常规应用于分期、治疗后疗效评估及指导巩固放疗.再者,中期PET扫描能够识别不同疗效的患者并使风险调整治疗获得成功.因此,PET扫描在霍奇金淋巴瘤中已成为一种强有力的预后因素,并改变了临床指标间的关系.尤其在早期霍奇金淋巴瘤中,几乎所有患者均可治愈,临床预后因素的作用有限.中期PET能帮助鉴别哪些早期患者即使不进行放疗也能获得有效治疗又能减少长期并发症.
  • 摘要：发生以明显骨痛和病理性骨折风险增加为特点的破坏性溶骨性骨病,是多发性骨髓瘤的主要临床表现之一,是由破骨性重吸收的增加和骨形成的持续性抑制共同介导.近年来,新的分子途径被证实参与了导致骨髓瘤骨病的这两个方面.NFκB受体活化剂的配体对于破骨细胞的形成、活性和生存的很重要,参与骨髓瘤破骨性重吸收.巨噬细胞炎症蛋白-1α、甲状旁腺激素相关蛋白、白介素-6、AnnexinⅡ、ephrin以及其他细胞因子,主要通过上调RANKL,参与了骨髓瘤破骨细胞的调节.还有一些因子,包括可溶性Wnt拮抗剂dick-kopf-1、可溶性卷曲相关蛋白sFRP-2和sFRP-3、活化素、白介素-3、白介素-7、肝细胞生长因子和脂联素,可表现出抑制骨髓瘤成骨细胞介导的骨形成,但其重要性相对而言并不明确.靶向上述途径的方法正在广泛的临床应用中不断发展.最后,骨骼重吸收的抑制剂还能降低骨髓瘤负荷,说明这些药物除了治疗骨髓瘤骨病,可能还提供更多的益处.
  • 摘要：本文就目前用于多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)诊断和监测的手段进行了综述.传统的形态学、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术检测细胞遗传学、血清蛋白电泳、免疫固定电泳以及骨骼X光片依然是现在国际骨髓瘤组织(Internationl Myeloma Working Group,IMWG)认定的快速、准确且性价比较高的诊断和监测疾病的金标准.但是，越来越多的新技术已开始应用到临床。免疫表型分析可在细胞水平上评估原因未明单克隆免疫球蛋白增多症向冒烟型骨髓瘤转化的风险，并可用于微小残留病的监测;而基因表达谱分析可对MM进行分子学分层;高通量测序可以发现新的遗传学异常，并可用于MRD监测。在蛋白水平上，血清游离轻链检测已在临床上常规开展，该技术对于治疗非分泌型或寡分泌型多发性骨髓瘤时尤为有用;新的重链一轻链分析亦显示颇有前景，但尚需进一步验证。核磁共振(Magnetic Resonance Imaging, MRI)及正电子发射成像/计算机X射线断层扫描(Positron Emission Computed Tomography/computed tomography, PET/CT)已逐渐用于临床，在将来可能成为新的标准检查手段，特别是对于冒烟型骨髓瘤的隐匿性骨质破坏，以及判断骨髓外病变是否达到完全缓解。此外，完全缓解的标准也已重新修订，目前用于MRD监测的技术也将在本文加以阐述。
  • 摘要：骨髓增生异常综合征(MDS)是一种获得性的骨髓克隆性疾病,它是与造血干细胞分化受损有关的遗传学与表观遗传学改变引起的.在过去的几年中,全基因组外显子测学已经揭示出大多数MDS重的重现性的驱动突变.这种疾病中有着重要的分子病理生理学作用的基因,参与了几个关键的细胞功能活动.例如,在MDS患者中发现了几个基因编码蛋白的突变和缺失:i)基因表达的表观遗传调控,包括TET2和DNMT3A的突变;ii)RNA拼接,包括SF381和U2AF1;以及iii)蛋白翻译,包括RPS14.关于这些基因突变的下游序列,现在才刚开始被阐明.一些体外和体内试验已经发现了与MDS表现型有关的具体机制.新一代对大量患者基因组和外显子的测序分析发现了大多数引起MDS的体细胞基因改变。这些改变与具体的疾病表现型呈现出一定的相关性。将这些发现应用于临床检测，有助于对MDS疾病的诊断，分型，估计预后和预测疗效。比如，在IPSS的预后评分基础上，TP53 ,EZH2、ETV6、RUNX1，U2AFl和ASXL1的突变是总生存的不良预后因素，因此可以将这些突变作为MDS生存预测的补充。随着越来越多新的与MD3有关的体细胞基因突变在患者样本中被发现和证实，他们带来的生物学上的后果也正在被研究。很多基因突变的效果可能是多向性的，就如同一些表观遗传调控基因的表达和RNA剪接方面的异常，可能会影响大量蛋白的功能。通过模拟患者体内最常见的分子改变，人们已经建立了改良的小鼠MDS模型。这些动物模型将会成为研究MDS生物学和新的治疗方法的有力工具。对引起MDS的蛋白和途径更多的生物学方面的认识将为疾病的治疗带来新的方法。
  • 摘要：目前对MDS的分类,已经深入到了分子生物学及细胞遗传学层面,使得该病的预后评估更精确.另外,这些积分系统真正反映了MDS错综复杂的异质性,各亚型之间平均生存率差异性,即使是在改良的低甲基化药物治疗的情况下,该疾病的生存率多从低危组的十年到高危组的几月不等.强化治疗方法因为大多数MDS病人的高龄而受到限制,多因其造成不良事件的概率难以让人接受.异基因造血干细胞移植正是因为如此,虽然有治愈的可能,仍仅能作为极少数患者的选择.最近的研究进展拓宽了MDS的治疗方法,而这些新的治疗方法,虽然不可能治愈MDS,但却会使许多MDS患者产生持久应答.因此,目前对MDS病人的管理应建立在依据年龄、疾病危险程度进行的临床评估和预后分层基础上.而对于疾病预后分层的评估,要包括细胞遗传学和分子生物学的逐渐建立,还要包括疾病相关的生活质量的评估,以便有效的管理病人.
  • 摘要：诱导成功缓解后的治疗,包括使用大剂量阿糖胞苷进行强化化疗、自体和异基因造血干细胞移植(HSCT),被公认是急性髓细胞白血病(AML)通往治愈的主要途径.近年来,有研究联合治疗的临床试验观察到,在巩固强化治疗完成后的维持治疗中引入激酶抑制剂和去甲基化药物,也能减少复发和延长生存.更重要的成果是,对疾病遗传学背景的研究促进了该疾病分类的延伸,也使得能够根据基因突变的情况在治疗前就对疾病进行危险分层.此外,在治疗和随访过程中不同时间点的评价指标也是对治疗前危险分层相关参数的有力补充.在这样的情况下,越来越多的依靠微小残留病灶的评估情况对治疗方案进行动态调整.目前,对高复发风险的患者行相合的亲缘或无关供者HSCT的治疗策略仍然是有价值的,且被公认为金标准.而行自体HSCT,尤其对低危组患者,效果也较乐观.尽管如此,更多的靶向治疗方案,包括在强化化疗前或后序贯联合使用激酶抑制剂和去甲基化药物,目前都正处于临床评估中.这些靶向治疗方案可能会导向基于基因型危险分层的治疗策略,而不仅仅是单纯危险分层的治疗策略。
  • 摘要：近年来,关于血管性血友病(VWD)的研究在多方面取得了进展,这些研究成果加深了人们对此病的理解.用于系统性描述和量化出血症状的出血评分系统在过去十年逐渐完善,现已有成人和儿童版.出血评分系统的使用使得病史采集得以标准化,也为区分VWD患者过度出血和普通人群的出血提供依据.通过研究各种族(特别是非裔美国人)VWD患者及健康人群,基因对血浆VWF水平的影响的认识得以进一步深化.虽然新的遗传学技术能辅助确定VWF基因的变异,但是引起2、3型VWD的遗传学原因尚不得而知,三分之一的1型VWD仍未确定其基因突变位点.来自患者和健康人群的血液生长内皮细胞为研究VWD的发病机制提供优化了的模式系统.VWF前肽/VWF抗原比例增加提示VWF清除增加,这不仅是导致1型,2A (IIE)及2B型VWD的原因,也有可能是是其他类型VWD发病的原因.
  • 摘要：过去十年,得益于儿科强化治疗的启发,成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的疗效得以显著改善.与之同时,许多新遗传学亚组的发现也进一步肯定了ALL的异质性.这些亚型对儿童和成年患者的疾病预后都可能有潜在的影响.这些影响包括,例如:IKZF1基因异常和B细胞前体ALL中BCR-ABL1样ALL的认定,或者是T细胞急性淋巴细胞白血病中NOTCH通路激活.最后,通过评价微小残留白血病(MRD)的水平对治疗早期缓解质量的评估,已逐步在成人ALL的试验中实现.在这种充满希望的背景下,为了更多的将基于靶向特征和复发风险的分层治疗纳入到今后ALL的治疗中,还有必要前瞻性的重新评价个体风险.在此过程中,遗传学研究和微小残留病监测似乎代表了有趣的补充工具.
  • 摘要：在所有髓系肿瘤中,嗜酸性粒细胞显著增多是一种罕见但易反复的形态学特征.但是伴嗜酸性粒细胞增多的相关疾病的正确诊断仍存在一定的困难.WH02008的分类中明确了一类以特定酪氨酸激酶(TK)融合基因为特征的少见亚型:伴嗜酸性粒细胞增多及PDG-FRA、PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋巴系统肿瘤(MLN-eo),其中最常见的融合基因是FIP1LI-PDGFRA.在某些情况下,原始细胞增多及(或)细胞遗传学、分子生物学异常等克隆性证据是诊断慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL-NOS)的生物学基础,但是没有明确的标准.迄今为止,在所有伴有嗜酸性粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤(MPN-eo)或者伴嗜酸性粒细胞增多的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN-eo)中,50多种编码异常TK的融合基因已经被明确,这对于那些不满足MLN-eo或CEL-NOS诊断标准、但可能具有TK位点突变的病例具有比较重要的意义,例如KIT D186V阳性的系统性肥大细胞增多症.对于治疗方案而言,需要在个体基础上综合考虑疾病的阶段(慢性期/急变期),可能的临床过程(惰性/侵袭性),对于伊马替尼或者其它TK抑制剂的治疗反应(重新治疗或者耐药病例)以及是否适合异基因造血干细胞移植等.
  • 摘要：本综述将总结新生儿和儿童血栓症的诊疗进展,包括流行病学改变、VTE结局以及抗血栓药物的发展.本文还将讨论政府对该病的认识以及制定的相应解决计划.
  • 摘要：自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是由抗自身红细胞抗体导致的一种相对少见的疾病.AIHA可以是特发性或继发性的.根据自身抗体与红细胞结合的最佳温度的不同,分为温抗体型、冷抗体型或混合型,冷抗体型又分为冷凝集素病(CAD)和阵发性冷性血红蛋白尿(PCH).AIHA可以逐渐发病,也可以以致命的贫血暴发起病.AIHA的治疗仍然不是建立在循证医学基础上.温抗体型AIHA的一线治疗是糖皮质激素.激素对70％-85％的AIHA患者有效,需要在6-12个月的时间里缓慢减量.对难治或复发的患者,二线治疗为脾切除、利妥昔单抗或免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯).脾切除的有效率约为2/3,估算的治愈率约为20％,而利妥昔单抗的有效率约为80％-90％.如果一二线治疗无效,其他的治疗选择还包括静脉使用免疫球蛋白、达那唑、血浆置换、阿伦单抗.作为最后的选择,可以使用大剂量的环磷酰胺.随着使用利妥昔单抗治疗AIHA的经验的积累,可能在温抗体型的自免溶贫的治疗中这种药的使用应该更加优先.它应该被放在那些更有毒性的免疫抑制剂之前,在有些患者中可以代替脾切除.而在CAD中,利妥昔单抗已经成为一线治疗.
  • 摘要：急性移植物抗宿主病(GVHD)是影响异基因造血干细胞移植(alloHCT)成功的一种严重并发症.大多关于GVHD的病理生理认识来源于这种疾病的鼠动物模型.因此严格评估这种鼠GVHD动物模型的优缺点对分型和了解这些认识是至关重要的.当疾病演变到临床症状,GVHD通常被分为三个时期,包括组织破坏时期、T细胞激活期和难治期.通过使用基因敲除或转基因小鼠作为供者或受者方,研究这些模型中的特殊的细胞因子、化学因子和转移因子.此外,许多有关研究预防及治疗GVHD的模型已经完成.近来一些基于先前GVHD鼠模型中成果的临床试验不断被报道,如CCR-5敲除试验,供者他汀类治疗,伏诺立他治疗和常规过继转移T细胞作为GVHD预防.这些不同的GVHD和GVL效应鼠模型成为至关重要的综述,不断冲击临床实践,不断被争议.
  • 摘要：慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植术后常见的并发症,是造成患者死亡的重要原因之一.由于其诊断治疗的复杂性和存在众多相关并发症,使得这一问题的处理有赖于多学科的参与.美国国立卫生研究院(NIH)"共识发展项目"按照受累器官数量和疾病严重程度,把诊断cGVHD的病人分为轻度、中度、重度三组,2年总生存率在三组分别为97％、86％、62％.中到重度cGVHD包括以下情况:1、3个或3个以上器官受累2、单一器官疾病严重程度评分超过2分3、肺部受累.对于符合中到重度标准的cGVHD患者,或者病变程度虽判断为轻度,但有较多危险因素的患者通常被认为需要接受系统治疗.对于标准治疗过程中出现疾病进展、治疗4-8周以上时间无改善、出现新的临床表现或者在强的松减量过程中疾病出现反复的患者,都应该考虑二线治疗方案.对于"二线治疗"目前没有标准治疗方案,对于具体的病人,如何确定何为有效的个体化治疗方案还是需要采取"摸着石头过河"的策略,及所谓"试错法".治疗方式的选择需要充分考虑治疗相关毒性、受累器官、患者的意见和可行性.体外光疗、mTOR抑制剂、喷司他丁、利妥昔单抗都可用于难治性cGVHD的二线治疗.
  • 摘要：免疫性血小板减少性症(ITP)是一种罕见的出血性疾病,伴有显著的病理生理学异质性,从而导致其临床表现多样,治疗反应不易预测.儿童常出现短期的血小板减少症;但有20％-30％患儿为持续性和慢性ITP,其中极少数患儿为难治性和严重ITP.由于ITP较少见,因此由研究者驱动的临床性、特别是学术性的研究常难以开展.医疗费用高、人力资源不足以及管理需求增加成为ITP诊疗技术进步的障碍.学术界已意识到上述困难,并已开展国际合作,以优于资源利用,并确保研究的高水准.已建立完善的专家共识、临床操作指南以及修改方案,并为临床医师提供推荐意见和建议.这些推荐意见和建议以研究证据或专家共识(当缺乏研究证据时)为基础.目前已将观察等待的方法也纳入指南,并且正在探索新的治疗方法.这些新的治疗方法已经引发了富有成效的讨论,产生了新的可能应用于儿童的治疗策略.已经确定治疗终点(除了血小板计数)的判断标准,并试图将这些标准纳入临床实践.建议采用能克服僵化的临床指南的治疗策略.最后一个要点是,患者的管理建议还必须为患者提供表达他们观点的空间.
  • 摘要：这篇综述将重点讨论幼年粒单细胞白血病(JMML)，它是以生殖细胞或体细胞水平基因突变导致的，包括:PTPN11，CBL , NF-1，KRAS, NRAS基因改变，常见于低年龄段的儿童恶性疾病。虽然造血干细胞移植仍是唯一治疗儿童JMML的方法，但这5种亚型的临床经过却各有不同。全外显子测序研究对于进一步了解RAS/MAPK信号通路网络极为重要，并据此设计出治疗JMML新药相关早期临床试验。
  • 摘要：自身免疫性溶血性贫血(AIHA)包括一组疾病,其特点是抗体直接作用于红细胞表面抗原而引起溶血.根据抗体结合的最佳温度的不同,AIHA可以分为两类:温抗体型和冷抗体型.而冷抗体型又可以再分为冷凝集素病(CAD)和阵发性冷性血红蛋白尿症(PCH).温抗体型AIHA是最常见的AIHA,其自身抗体主要为抗Rh抗原的IgG,红细胞在网状内皮系统破坏.在CAD中,抗I/i型IgM抗体在低温时与红细胞结合并激活补体,导致血管内溶血.PCH是AIHA中最为罕见的类型,是一种主要发生于儿童病毒感染后的自限性疾病,红细胞特异性的抗体在低温时与红细胞结合,在体温时激活补体.根据可能的发生机制,药物诱导的溶血性贫血近来被重新分类.对免疫异常产生抗自身红细胞抗体的机理仍然知之甚少,但最近一些研究提示T细胞的异常调节是其可能的机制,包括调节T细胞的下调和促炎症辅助性T细胞17 (Th17)的上调.对AIHA发病机理进一步认识可能最终会产生更多有效的治疗手段.
  • 摘要：尽管使用直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants,DOAC)无需通过实验室检查调整药物剂量,但多数情况下,检测其抗凝活性有助于医生对患者做出正确的治疗决策.因此DOAC时代期望实验室凝血检查的角色由"监测"(monitoring)向"检测"(measuring)转变.以下情况需要进行"检测":1)启动治疗前;2)侵入性操作或外科手术前;3)发生不良事件时(如:血栓或出血).此外,"检测"可能对以下情况有所帮助:1)达到持续抗凝作用后;2)需要即刻纠正抗凝作用时;3)存在可疑干扰药物时;4)体重严重超标患者.可选用的试验如下:—针对达比加群(dabigatran):稀释凝血酶时间或蛇静脉酶凝结时间(显色法) (ecarin clotting time);—针对利伐沙班(rivaroxaban):抗Ⅹa因子活性或反应性促凝血酶原激酶检测的凝血酶原时间;—针对阿哌沙班:抗Ⅹa因子活性.使用DOAC后,在解释其他常见凝血指标(如:抗凝血酶、纤维蛋白原等)的结果时,应当十分谨慎,因为该药会在很大程度上影响上述指标的检测结果.
  • 摘要：健康人的血细胞组分存在明显的多样性.血细胞指数的正常范围受到基因、环境、尤其是饮食习惯和宿主-病原相互作用的影响.血细胞指数受遗传影响程度较高.人们虽然很早就认识到了这一点,但目前已知的能引起自然变异的遗传位点依然数量有限.随着对人类基因组测序以及对不同人种常见变异编目工作的完成,建立基因芯片来进行常见基因变异的扫描已经成为可能.得益于这类技术的进步,全基因组关联研究得以在2007年启动,进而使得140余种能调节红细胞和血小板生命周期的常见基因变异被先后发现.这些突变是已知的以及许多新发现的造血调控因子的基因标志.随着1000欧元的全基因组测序检查的面市,高通量的下一代测序法正在快速地进入临床应用,以满足对恶性/非恶性血液系统疾病的分子诊断检查.治疗策略将来可能基于这些分子生物学结果而发生显著变化.
  • 摘要：在本世纪初期,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)引入临床应用之前,异基因造血干细胞移植(alloSCT)是慢性粒细胞白血病(CML)患者可望获得长期生存的唯一治疗选择.在1999年以前,CML-慢性期(CP)都是欧洲血液和骨髓移植组(EBMT)登记处报道的最常见的移植适应证之一.其后,这类病人接受移植的总体数量下降,而处于疾病进展阶段的患者接受移植比例增加.TKI显示出卓越疗效,可诱导深层次的、持续的疾病缓解.在那些可方便获取并能负担该药的国家,TKI理所当然取代alloSCT成为几乎所有CML-CP患者的一线治疗手段.然而,约10％的患者对目前可用的任何TKI均无反应,alloSCT仍然是这类患者的有效治疗选择.不过,何为CML患者的最佳移植方法仍不确定,严密监测药物治疗反应并规范化治疗至关重要.
  • 摘要：原发睾丸淋巴瘤(PTL)是一种少见的结外淋巴瘤,具有侵袭性临床过程.弥漫性大B细胞淋巴瘤占PTL的大多数,其他组织类型少见.主要临床表现为单侧阴囊无痛性肿大.PTL容易播散至对侧睾丸或其他结外部位,如中枢神经系统(CNS).需要睾丸切除进行诊断.完整的疾病分期需要行全身CT扫描,正电子发射断层显像(PET),骨髓穿刺和活检,脑脊液细胞学和流式检查明确.PTL预后较差,已经明确数个预后相关因素.首选治疗方法为病侧睾丸切除.美罗华联合蒽环类为基础(如CHOP)的足疗程联合化疗,鞘内注射MTX预防CNS淋巴瘤和对侧睾丸放疗应作为早期疾病的标准治疗.进展期疾病的治疗和普通弥漫大B细胞淋巴瘤相同.PTL患者有非常高的CNS复发危险,最好应给与鞘内注射MTX作为预防措施.PTL复发患者预后极差,若有条件可考虑大剂量化疗后行自体造血干细胞移植,对于老年患者可考虑尝试新药治疗.
  • 摘要：滤泡淋巴瘤是西方国家第二常见的非霍奇金淋巴瘤,其一般特征为:确诊时往往表现为弥漫性,临床过程惰性,反复并逐渐增加的化疗耐药性复发.显然滤泡淋巴瘤有一段无症状进展的潜伏期,并且可能从前体克隆中产生,可进展数十年,从而导致随后的复发.滤泡淋巴瘤细胞的转化途径是一个复杂的多次打击过程,其一般起始于特征性的t (14;18)(q32;q21)易位,随后出现BCL2原癌基因的表达,可持续阻碍B细胞受体多样性,破坏B细胞的特异性免疫学特性.运用新一代测序技术,在分子水平上对健康个体和/或亚临床疾病个体的t (14;18)阳性克隆进行分析,为认识CPC (Common Progenitor Clones)和它们在疾病表现前的恶性转化过程中所起的作用,以及为参与这一转化过程作准备的候选基因提供了新的见解.随着血液学"免化疗"时代的预期到来,以及新型治疗药物的应用前景日渐广阔,现在比以前更有必要去了解滤泡淋巴瘤的生物学机理,从而能够在正确的时间为正确的病人提供有效的针对性治疗.
  • 摘要：慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的病程异质性很大,一些患者从不需要治疗,呈一个惰性的病程,而其他患者的病情则快速进展,在短时间内就需要治疗,生存期很短.最先用于CLL预后分类的是Rai和Binet临床分期系统,较新的预后不良的指标包括血清β2微球蛋白和胸苷激酶水平增高、未突变的IGHV、ZAP-70和CD38表达增高和不良的细胞遗传学改变,这些指标与疾病到进展和需要治疗的时间较短相关.在临床实践中,临床分期和细胞遗传学改变是最重要的预后指标,他们关系到什么时候开始和如何治疗病人.17P-和TP53突变预示侵袭性病程和短生存时间(OS),可以把需要采取不同治疗方式的病人区分出来.17P-的病人需要考虑使用新的药物和(或)在第一次获得缓解后行异基因造血干细胞移植.大约1/5的病人存在11q-,这部分病人可以从烷化剂联合嘌呤类似物和美罗华中受益.12三体和6q-的CLL属于中危组,12三体的CLL细胞表达CD20的水平较高,对抗CD20的生物制剂较敏感.尽管在病人分层和提高疗效的方案方面取得了一些进展,但除了17p-的病人,还没有多少证据支持不同的亚组采取不同的治疗方式会是患者获益.进入了一个个体化治疗的医学时代,需要研究更多的生物学标记来优化CLL的治疗效果.
  • 摘要：目前伊马替尼停药研究表明只有少部分患者在中断ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后能维持持续缓解.这可能是因为伊马替尼或二代TKI不能清除CML早期干细胞.最近干扰素α(IFNα)作为TKI联合治疗方式重新浮现,研究提示IFNα能增加TKI诱导的分子学缓解深度和增加未检测到微小残留病(undetectable minimal residual disease,UMRD)的患者数量.UMRD是TKI可能停药研究的必备条件.根据不同药物作用机理,TKI联合IFN可能有希望最大限度增加能够永久停药患者的人数.
  • 摘要：目前指南推荐酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中的伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼均作为慢性期CML患者的一线治疗选择,因而医生和患者面临选择困难.不同TKI间的总生存率没有差异.应该根据年龄、预后分层、药物的安全性和获得深度持续缓解的可能性(无治疗缓解,TFR)等因素选择一线治疗方案.无论采用何种TKI作为一线用药,目前指南都包括对最佳反应和治疗失败的评估时间点前移,且要定期监测及治疗优化.从接受TKI治疗3个月起的定期检测决定着患者的治疗策略.如果OS仍是目前治疗的最重要的终点,且治愈CML对于大多数患者来说仍然只是奢望的情况下,无治疗生存(即TFR)则是可行的,尤其对年轻患者具有极大的吸引力.
  • 摘要：CD20抗体(利妥昔单抗)的应用在滤泡淋巴瘤的治疗史上是一次巨大的进步,这已经成为了除传统化疗外的另一治疗选择.这包括了单用利妥昔单抗或者联合使用.对于抗体直接作为于B细胞抗原形成"双联体"的鉴定目前还没有得到有力的结论.基于利妥昔单抗活性免疫机制的理解,分子的结合(这可能是产生活性的原因),包括细胞因子(比如干扰素),免疫调节药物(雷那度胺)或以免疫节点为靶点的抗体(比如抗PD1的pidilizmab)已经在早期的报告中显现出有前景的临床结果.其他的以激酶为靶点的药物包括细胞内信号途径,比如PI3K抑制剂idelalisib也证明对滤泡淋巴瘤有显著地活性.这些越来越多的药物将改变和扩展滤泡淋巴瘤患者的日常治疗,这也对联合化疗提出了挑战,特别是一线治疗的选择.因此,未来的对于新的非化疗方案研究应该综合考虑有效性、毒性和费用/获益比.
  • 摘要：目前,血友病的标准治疗依然是终生输注凝血因子浓缩物,但这样的治疗花费昂贵且不能治愈该病.相反,基因治疗可以稳定地将血友病致病基因的同源基因导入患者体内,使之持续表达内源性凝血Ⅷ或Ⅸ因子,从而可能治愈血友病.事实上,血友病是很适合进行基因治疗的,因为只需轻度提高血浆中凝血因子的水平(≧1％正常水平)即可极大地减少出血风险,从而改善患者的生活质量并减轻治疗负担.最近,研究组提出单次输注腺相关病毒载体包装的凝血Ⅸ因子基因,为基因治疗用于血友病B提供了第一个明确的证据.基因转导后随访,患者血浆中凝血Ⅸ因子水平能够稳定地呈剂量依赖性地增加达到治疗水平(＞2年),而并没有出现长期的毒性反应.对这些患者还在定期地随访,但迄今为止尚未发现迟发毒性.通过AAV载体介导的基因转导使血友病B患者能够长期表达达到治疗水平的凝血IX因子，从而降低其出血的风险，为血友病的基因治疗提供了确实的证据。但尚存在诸多障碍，这方面的进展速度预示血友病基因治疗在未来十年能够实现商业化。这将可能改变目前重型血友病患者的治疗现状，此外，也有利于发展将基因治疗应用在其他影响肝脏且目前治疗措施有限或尚无治疗手段的疾病。
  • 摘要：在过去的半个世纪里,霍奇金淋巴瘤(HL)已经从一个不可治愈的疾病转变成治愈率很高的疾病.主要进展包括分期/成像方法的改进,照射野和剂量的减少,有效的多药化疗,综合治疗,免疫治疗,干细胞移植和骨髓移植等治疗相关并发症的支持治疗的进展.HL的生存相关的群体研究很少,大多数生存数据来源于临床试验,这些试验选择不同疾病程度的患者.来自癌症患者的群体研究的生存研究表明,在所有年龄组的患者的生存均取得了很大的进步.在瑞典,不超过65岁的确诊患者能观察到其相对生存率处于一个稳定状态,这说明疾病及其治疗缺乏长期死亡率.群体研究的新的统计方法的应用让我们能预测将来的治疗相关死亡率(继发肿瘤,心血管/脑血管疾病,感染等).首要目标仍然是以最小的治疗毒性治愈患者.危险分层和成像方法的改进,像brentuximab-vedotin这类靶向治疗以及放/化疗的进展将持续延长HL患者长期无事件生存期.目前的困境是,在长期毒性反应结果出现之前需要有相对短期的观察指标,应该设计基于后者的新的研究.
  • 摘要：霍奇金淋巴瘤是世界上最有可能治愈的肿瘤之一.目前的治疗手段可使高达90％的早期患者及80％的进展期患者获得长期无病生存.即使是进展期或者复发性患者,通过拯救性治疗,如放疗、标准化疗或者大剂量化疗后加自体造血干细胞移植,也能够使其得到有效缓解.此外,最近的一些研究进展,包括对霍奇金淋巴瘤病理生理的新认识、更好的危险度分层、影像诊断技术的改进、以及新的靶向治疗药物的使用,均有利于改善患者的预后.如果长期存活患者出现了迟发性毒副反应,针对他们尝试采用定制化的治疗方案则将成为霍奇金淋巴瘤未来治疗面临的选择与挑战.
  • 摘要：联合应用马法兰、强的松和/或沙利度胺(MPT)、或硼替佐米(VMP)是初治非移植多发性骨髓瘤(MM)患者的标准方案.雷那度胺联合小剂量地塞米松的持续给药方案可能成为新的标准治疗.这对于常年不变且以烷化剂为主的方案是一项重要的改变.自从迈入新药时代,老年、初治MM患者的中位总生存时间从30个月显著延长至60个月,但是对于一般情况差以及具有高危细胞遗传学改变的患者临床预后仍不理想,仍然是一项重要的挑战.新一代免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂、包括单克隆抗体、HDAC抑制剂在内的新类药物以及更为优化的患者管理方法的不断发展,将有望使该类患者的预后得到改善.
  • 摘要：骨髓增生异常综合征(MDS)的预后生物标志物包括细胞遗传学的异常和体细胞基因突变.大约50％的病例会有重现性染色体异常,且主要是二次遗传事件.相反而言,在近90％的MDS患者中可发现与疾病发病机制和预后相关的体细胞原癌基因突变.原癌基因突变可分为以下几类:i)基础或初始驱动突变,使具有自我更新能力的造血细胞获得选择性优势,从而形成突变的骨髓增生异常细胞的克隆.ii)亚克隆或协同性驱动突变,这种突变发生在已经存在克隆的细胞中,产生既携带基础突变又携带新突变的亚克隆细胞.驱动突变基因包括在核糖核酸(RNA)剪切、脱氧核糖核酸(DNA)甲基化、组蛋白修饰、转录调节、DNA修复、信号转导以及粘连蛋白复合体等方面发挥作用的基因.仅有6种基因(TET2,SF381,ASXL1,SRSF2,DNMT3A,RUNX1)突变在≥10％的MDS患者中经常出现,而其余的大量的附加基因的突变率相对较低.SF381突变与环形铁粒幼细胞之间的密切关系,建立了可靠的基因型/表型关系.克隆与亚克隆突变对预后的影响似乎是等同的,疾病的结局与驱动突变的数目相关.目前正在进行的多项研究旨在为临床决策制定开发分子模型.
  • 摘要：本文将着眼于探讨原发性血小板增多症(ET),真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化(MF)(包括原发性骨髓纤维化及继发于ET或PV的骨髓纤维化，即PMF, PET-MF, PPV一MF)的治疗选择。然而，应用这些新的治疗策略的前提在于对MPN进行准确的分类诊断。阐述了PV和ET中，降细胞药物的应用指针及药物选择，并对JAK抑制剂及其他新药在PV或ET中的应用作了简单的介绍。同时，也概述了JAK抑制剂治疗MF的临床证据及治疗MF的非JAK抑制剂。近年在MPN方面的研究进展，特别是诸多新药在治疗中显示出的效果是非常鼓舞人心的。但是，也应该看到，研究这些新药长期的安全性及有效性不是一件容易的事情。并且，这些新药最终是否可以走向临床，还需要对其卫生经济学价值进行评估，包括MPN的流行病学情况、社会成本以及治疗成本等，而这些资料在现今MPN的研究中是非常匾乏的。对MF疾病进展的机制，PV/ET转化为MF的机制的更深人的研究，可能会从分子机制中开发出更多的新药。
  • 摘要：血友病和von Willebrand病(VWD)治疗的发展依赖于能否得到好的动物模型.这些动物模型真实地概况了这些遗传性出血性疾病患者严重的出血表型.这些动物模型的研究代表了转化性研究重要的早期及中期阶段,其目的是反映目前治疗上的局限,如产生对凝血因子Ⅷ和Ⅸ(FⅧ,FⅨ)或von Willebrand因子(VWF)的抑制性抗体,终身需要频繁地使用静脉通道,治疗的费用,以及不断改进体外凝血检测和体内止血检测的需要.利用这些高度相关的动物模型进行研究的优势,包括为血友病和VWD开发更好、更安全的治疗措施.认真考虑特定模型的优势和不足,对于优化可能成功地转化到临床医学的进展,使人类和动物受益是必要的.
  • 摘要：获得性血管性血友病综合征(AVWS)和获得性血友病A(AHA)是两种获得性因素导致的罕见出血性疾病.AVWS的临床表现和实验室检查同遗传性血管性血友病(VWD)相似,主要发生在具有潜在淋巴增殖性疾病,心血管疾病,骨髓增生性疾病以及免疫性疾病的患者.大多数情况下,AVWS因为在诊断出血原因时被发现;超过80％的患者表现为出血不止.20-33％的AVWS患者表现为反复出血,尤其在经历严重外伤和手术时.AHA是一种具有抗凝血Ⅷ因子抗体的自身免疫性疾病.AHA的发病率随年龄增加,患者多为老年人.纠正AHA患者危及生命的出血症状需要快速准确的诊断.活化的凝血酶原复合物及重组活化凝血Ⅶ因子是治疗出血的主要选择.此外,清除Ⅶ因子抗体需要采用免疫抑制剂如糖皮质激素和细胞毒药物.作为二线治疗,利妥昔单抗可成功治疗一些患者.
  • 摘要：急性淋巴细胞白血病是儿童恶性肿瘤的主要类型,它的病因仍不是很清楚.然而,这种白血病恶性克隆的发展已经被仔细研究.已经知道这种疾病的主要亚型在出生前即开始,在一系列遗传学事件的作用下,最后演变为明显的白血病.儿童急性淋巴细胞白血病发病的两步理论已被流行病学和实验数据证实.从经典观察、动物模型和现代基因组数据所收集得到的证据揭示了白血病发生的第一和第二步的本质,以及前白血病克隆的命运. 越来越多的流行病学研究、临床和实验数据，以及动物实验结果支持儿童ALL起源的2步(或多步)理论。流行病学资料、实验结果和新的基因组研究结果证实了梅尔格里夫斯’“延迟感染”和2步白血病起源假说。白血病克隆具有长期生存的特性，然后在感染来源的增殖压力下受到第二次遗传学异常打击，特别在学龄前时期。这个事件触发了显性白血病的发生，白血病克隆通过获得另外的遗传异常进一步发展了它的生物学和临床特性。
  • 摘要：目前费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)采取的是有确切证据证实确有临床获益的方法:常规一线使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI),并通常联合化疗.经第一代TKI伊马替尼诱导,几乎所有患者都可获血液学缓解,但除非接受目前的金标准治疗—异基因造血干细胞移植(alloSCT),否则都很少能维持长期缓解.基于分子遗传学反应的数据和临床结局的指标,2代和3代TKI显示出更显著的临床疗效.但尚不能确定的是:2代或3代TKI是否可以使一些达到深度分子遗传学缓解的成年患者免除异基因造血干细胞移植,然而儿科的这种患者常无需移植.对于不同亚组的患者,何种化疗方案与TKI单药联合治疗最为合适,这也是正在进行中的研究正在探讨的问题.通过分子学方法测量MRD水平,检测BCR-ABL激酶突变以及附加基因组缺陷对患者亚型加以细分.这些手段对于患者的临床诊治都起着日益重要的作用.对现有治疗疗效欠佳的患者,针对一系列新靶点的治疗方法也正在临床研发中.

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