奈必洛尔及其药学可接受盐、制备方法以及奈必洛尔的药物组合物

摘要

本发明提供一种用于合成奈必洛尔或其药学可接受盐、尤其是式(I)的盐酸盐的改进方法。本发明还提供新的T1型奈必洛尔及其药学可接受盐。本发明还提供固体口服剂型的式(I)盐酸奈必洛尔的药物组合物及其制备方法，其不使用润湿剂并且任选地使用粘合剂和/或崩解剂。

说明书

技术领域

本发明涉及用于合成药学活性的2，2-亚氨基双乙醇衍生物、即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]]、即奈必洛尔(nebivolol)或其药学可接受盐、尤其是盐酸盐(I)的改进方法。

奈必洛尔可用于治疗和预防冠脉疾病。

本发明还涉及固体口服剂型的式(I)的盐酸奈必洛尔的药物组合物及其制备方法，其中不使用润湿剂并且任选地使用粘合剂和/或崩解剂。

本发明还提供新型的多晶型盐酸奈必洛尔。

背景技术

β-阻滞剂被用于治疗高血压、绞痛控制、心律不齐、后心肌感染(postmyocardial infection)、心力衰竭、偏头痛或特发性震颤。

奈必洛尔是高选择性β-1阻滞剂，并且已发现可用于控制高血压。高血压是一种重大的健康风险，在全世界范围内影响超过5亿人，并且对于其控制需要长期治疗。

化学上奈必洛尔是2，2’-亚氨基双乙醇衍生物，即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4--二氢-，[2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]]。EP 744 946B1公开了奈必洛尔为分别具有SRRR-和RSSS-构型的2种对映体的等量混合物。

在EP-0145067和EP-0334429中公开了制备奈必洛尔的方法。EP0145067 B1描述了将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)转化为6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)的异构混合物的方法。该反应需要使用毒性极大的氢化钠作为碱。而且，利用氢化钠获得的产物即6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)的纯度低，发现约为62～65％，这是不可接受的。由式(VII)表示的环氧乙烷类的混合物通过柱色谱法如图解(I)所示分离，从第一级分中获得(VII)的A-异构体(即VII-A)，从第二级分中获得(VII)的B-异构体(即VII-B)。

图解(I)

然后利用苯甲胺来处理(VII)的A-异构体，获得苯甲基化的(VII)的A-异构体(即中间体I)，其在草酸存在下与B-异构体反应以获得苯甲基化奈必洛尔的草酸盐(VIII-a)，如图解II所示。

此外，所得的草酸盐(VIII-a)必须用碱来处理，以获得游离的苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)。

图解-II

因此，从图解II中可看出，中间体-1和(VII-B)之间的反应涉及柱色谱纯化、以及随后用草酸处理以形成草酸盐。利用草酸处理导致了不期望的(RSRR+SRSS)非对映异构体与所期望(RSSS+SRRR)异构体分离，这是因为期望和不期望异构体之间的溶解度差异所致。而且，草酸盐还必须用碱处理以转化为游离的苯甲基化奈必洛尔碱。该方法中多个步骤使之极为繁琐并且导致设施(utilities)以及该活性药物成分的制造时间周期的增加。而且，还发现游离苯甲基化奈必洛尔碱的纯度相对较低。

EP 334429 B1公开了一种特异性单独制备奈必洛尔的RSSS异构体的方法。所述单独制备RSSS奈必洛尔的方法涉及使用有毒试剂如亚硫酰氯、氢化钠和氢化二异丁基铝(DIBAL)、昂贵的光学活性试剂如(+)-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基-1-菲甲胺(phenathrenemethanamine)[(+)-脱氢二乙胺]、并要用诸如柱色谱法和低温这样的设施。该方法也涉及很多步骤，因此增加了完成生产周期所需的耗费、人力和时间，使得该方法商业成本昂贵。

此外，EP 744946B1描述了一种利用乙醇作为反应和重结晶溶剂、从含有被不期望的(RSRR+SRSS)非对映异构体污染的期望(RSSS+SRRR)奈必洛尔碱的混合物中获得盐酸奈必洛尔的方法。所述方法的主要缺点为，它使用含有不同异构体杂质的不纯奈必洛尔碱作为原材料，由此导致期望异构体(具有RSSS-和SRRR-构型)的盐酸奈必洛尔的产率非常低(6.6％)。而且，乙醇是一种由于严格规章要求而仅能以受控量使用的溶剂，由此，它在工业规模的使用受到限制。

因此，需要开发一种合成更高纯度的所述期望非对映体混合物的方法，其中所述混合物中不期望的异构体杂质被减少，并且所述方法不需要使用有毒氢化钠，同时还减少了奈必洛尔合成中的工艺步骤。

令人惊讶地发现，根据本发明的奈必洛尔合成方法不仅在最少工艺步骤中增加期望非对映体混合物的纯度，而且在该方法中不需要使用有毒化学品。

奈必洛尔主要用于治疗和预防冠脉疾病。按照患者的需求一天服用一次或两次。

EP 0744946公开了奈必洛尔的药物组合物，其中药物为微粉化形式并且添加有一种或多种润湿剂作为助剂，特别是聚山梨酸酯。该专利强调需要微粉化和进一步润湿，因为常规晶型下溶解差阻碍了盐酸奈必洛尔的口服给药。为了实现良好的溶解，活性成分必须充分润湿。

如EP 0744946 B1中所要求使盐酸奈必洛尔微粉化来制备药物组合物不合理地增加了制备工艺的时间周期。它也需要不适当的设施如研磨和筛分，这增加了制备最终产品的成本。它还进一步证明，当比较包含晶体奈必洛尔和微粉化奈必洛尔的片剂的溶解时，包含晶体奈必洛尔的片剂的溶解速率(EP 0744946的实施例6)在45分钟之后小于50％。

EP 0145067 B1提供了多种剂型即口服滴剂、注射液、口服液、膜包衣片等的2，2’-亚氨基双乙醇衍生物的药物组合物。在EP 0145067 B1中公开了使用十二烷基硫酸钠来制备膜包衣片。十二烷基硫酸钠即月桂基硫酸钠(Wade，A.and Weller PJ.，Handbook of Pharmaceutical Excipients，2^nd ed.，1994，p448)是在组合物(膜包衣片)芯中的润湿剂。

WO 2002/087508公开了亚硝基化和亚硝酰化的奈必洛尔及其代谢物以及使用它们的药物组合物。公开了可以通过用常规技术例如研磨、粉碎、喷雾干燥等在适当赋形剂或诸如磷脂或表面活性剂等剂存在下使制剂微粉化来提高组合物的生物利用度。

因此，现有文献表明，使用天然晶型奈必洛尔的尝试导致了不良的溶解速率以及不良的生物利用度。结合该晶型和润湿剂的尝试在很大程度上也是不成功的。为了实现盐酸奈必洛尔的适当溶解速率或生物利用度，需要微粉化的奈必洛尔。微粉化过程不仅成本昂贵而且耗时，并且需要使用润湿剂。

润湿剂是表面活性剂，一种能够降低将其溶解的液体的表面张力的物质。表面活性剂对肠膜的影响更为复杂。已经表明，大多数表面活性剂与吸收膜相互作用(Bermejo，D.M.and Ruiz-Garcia，A.，Business Briefing：Pharmatech 2003；pages 1-7)。通透性提高和局部损伤是表面活性剂与肠壁相互作用的密切相关的结果(Swenson，E.S.，Milisen，W.B.，Curatolo，W.，Pharm.Res.1994 Aug；11(8)，pages 1132-42)。摄入的表面活性剂可以促进潜在毒性或病原性化合物的侵入或吸收，这进而可以对其他器官产生不利作用(Lieberman，H.A.，Rieger，M.M.and Banker，G. S.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，2^nd ed，Vol.1，page 261)。表面活性剂可以促进它们自身以及其它物质进入体内，由此进入系统循环(Lieberman，H.A.，Rieger，M.M.and Banker，G. S.，Eds.，PharmaceuticalDosage Forms：Disperse Systems，2^nd ed.，Vol.1，page 264)。

聚山梨醇酯60或80影响肠粘膜的完整性(Lieberman，H.A.，Rieger，M.M.and Banker，G.S.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms：DisperseSystems，2^nd ed.，Vol.1，page 261)。聚山梨醇酯80可以增加脂溶性物质的吸收(www.lactose.co.uk/milkallergy/foodadditives400.html)。

高血压控制是长期治疗，需要正确地避免在奈必洛尔制剂中使用润湿剂。在药物制剂中作为润湿剂的大剂量聚山梨醇酯80导致腹部痉挛、腹泻(http://www.jtbker.com/msds/englishhtml/t7683.htm)。此外，已经发现含有聚山梨醇酯80的药物组合物在不同患者中引起过敏(http://www.hci.utah.edu/patientdocs/hci/drugd/docetaxel.htm)。聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯40也应该在制剂中避免，因为它们在一些国家中被禁止(http://www.lactose.co.uk/milkallergy/foodadditives400.html)。

因此，长期以来存在对安全和有效同时其制造成本低和耗时少的奈必洛尔组合物的需求。

本发明人令人惊讶地发现，利用奈必洛尔作为活性成分并且不使用润湿剂制备的本发明药物组合物表现出优异的溶解特性，还发现该溶解特性与市售制剂相当。

进一步令人惊讶地发现，盐酸奈必洛尔不仅可以不使用润湿剂并且可以任选地不使用粘合剂或崩解剂来配制，而不妨碍该药物的溶解特性。

发明目的

因此，本发明的一个目的是提供一种合成药学活性的2，2’-亚氨基双乙醇衍生物、即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]]、也即奈必洛尔碱或其上述式(I)盐酸盐的改进方法。

本发明的另一个目的是提供一种合成奈必洛尔碱或其盐酸盐的简单和经济的方法，其涉及最少的工艺步骤并且在合成中不使用有毒化学品。

本发明的又一目的是提供药物组合物，该药物组合物包含盐酸奈必洛尔活性成分和一或多种助剂而不掺入润湿剂，从而实现期望的溶解特征。

本发明的另一个目的是提供一种以简单和成本上有效的方式来制造作为片剂或胶囊的固体剂型的方法。

本发明的又一目的是制备奈必洛尔和一或多种助剂的固体剂型，其中不使用润湿剂、任选不使用粘合剂和任选不使用崩解剂。

本发明的另一个目的是提供新的多晶型的奈必洛尔及其药学可接受盐、特别是盐酸盐、及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供不使用润湿剂制备的本发明盐酸奈必洛尔的药物组合物用于治疗高血压的用途。

发明内容

因此，根据本发明的第一方面，提供一种合成药学活性的2，2’-亚氨基双乙醇衍生物/即2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’-亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]]、也就是奈必洛尔碱或其氢卤化物更具体为如图(I)所示奈必洛尔盐酸盐的改进方法，

其中

-在叔丁醇钾作为碱存在下，将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)转化为由式(VII)表示的环氧乙烷类异构体混合物，和

-在有机溶剂存在下在受控时间以及温度条件下实施(VII)的苯甲基化A-异构体(即中间体I)和B-异构体(VII-B)之间的反应并分离反应产物，导致形成游离的苯甲基化奈必洛尔碱(IX)。

根据本发明的第二方面，提供通过本发明方法合成的奈必洛尔。

根据本发明的另一方面，提供不使用润湿剂配制的包含奈必洛尔或其药学可接受盐的奈必洛尔药物组合物。

此外，本发明还提供不使用润湿剂、任选不使用粘合剂和/或崩解剂的盐酸奈必洛尔的固体剂型及其制备方法。

根据本发明的又一方面，提供制造本发明的药物组合物的方法。

在本发明的另一方面，提供新的多晶型的奈必洛尔及其药学可接受盐。

在本发明的另一实施方案中，所述盐酸奈必洛尔的优选比表面积是0.2×10³m²/kg～1.95×10³m²/kg。

具体实施方式

因此，本发明提供制备2H-1-苯并吡喃-2-甲醇，α，α’[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3，4-二氢-，[2R^*[R^*[R^*(S^*)]]]]、即式(IX)的奈必洛尔碱或其药学可接受盐如式(I)所示盐酸盐的改进方法。

根据本发明通过在下文给出的图解III中所示合成路线来制备奈必洛尔：

图解III

下文中将说明根据图解III从化合物(II)开始来制备奈必洛尔的本发明反应步骤：

根据已知方法(JP 2218675)的如下所示的反应1，利用叔丁醇钾和草酸二乙酯来处理5-氟-2-羟基苯乙酮(II)，生成6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(III)。

由已知方法(US 4,654,362)，如在下面所给出的反应-2中所示，在氢气氛下在乙酸溶剂中使6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(III)与10％披钯碳反应，生成6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(IV)。

如反应3(a)所示，利用胺RR’NH和酸活化剂将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(IV)转化为酰胺(V-A)，

其中，R和R’独立地是H、烷基或苯基，任选与诸如O、N或S的杂原子结合或不结合。烷基是直链或支链C₁～C₆烷基。

在由酸(IV)形成酰胺(V-A)的反应3(a)中，胺RR’NH可以选自伯或仲胺。伯胺选自脂族或芳香族伯胺，而仲胺选自环状仲胺或非环状仲胺，其中氮上的取代独立地是脂族或芳香族取代或其组合。

优选的是，可以使用仲胺。更优选使用环状仲胺。

所述胺可以选自二甲胺、二乙胺、N-甲基苯基胺、吡咯烷、哌啶、N，O-二甲基羟基胺和吗啉。优选的胺是哌啶。

根据反应3(a)的活化剂选自亚硫酰氯、氯甲酸乙酯、乙酸酐、三氯化磷、磷酰氯、五氯化磷、二环己基碳二亚胺、N，N’-羰基二咪唑和氯化糖精(chlorosaccharin)。优选的活化剂是亚硫酰氯和氯甲酸乙酯。

在一个优选实施方案中，如下文反应3所示，用亚硫酰氯和哌啶在甲苯溶剂中将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(IV)转化为6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸哌啶酰胺(V)。

反应-3

用烷氧金属氢化物将酰胺(V-A)还原，生成式(VI)的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)，其中，烷氧基是取代或未取代的-O(C₁-C₄)烷基，如果有取代的话则被-O(C₁-C₄)烷基取代，并且金属部分含有选自Li或Na的金属。

反应4(a)

烷氧基金属氢化物还原剂选自氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠、氢化二乙氧基铝二锂和氢化三叔丁氧基铝锂。

优选的还原剂是氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠。

利用维特莱德(vitride)即氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠在甲苯中还原6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸哌啶酰胺(V)，生成6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)，如下反应-4中给出。

反应-4

在碱叔丁醇钾和溶剂二甲基亚砜存在下，使6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)与碘化三甲基氧化锍(trimethyl sulfoxonium iodide)反应，生成由式(VII)表示的环氧乙烷类异构体混合物，其可以任选地蒸馏，如反应-5中所示。

反应-5

因此，本发明在上述反应中避免使用氢化钠作为碱。由于上述碱的所述变化，反应产物即环氧乙烷(VII)的纯度实质上更高。利用叔丁醇钾作为碱获得的所述环氧乙烷化合物的纯度在产物蒸馏之前大于75％，相比之下，我们按照EP 0145067 B1中所述方法利用氢化钠作为碱而获得的产物在蒸馏之前的纯度为60-65％。本发明方法的优点在于避免使用有毒氢化钠并提高了所得环氧乙烷化合物的纯度。

环氧乙烷类的混合物通过柱色谱法分离，首先洗脱出纯级分(A-异构体，即VII-A)，即EP 0145067的(A)-6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃。进一步洗脱，得到第二级分(B-异构体，即VII-B)，即EP 0145067的(B)-6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃。

利用硅胶作为固定相以及己烷和乙酸乙酯混合物为洗脱液来实施两种异构体A和B的色谱分离(EP 0 145 067)(图解-I)。如果上样物质更大量，则可以同时在多根柱(一根以上)上来实施柱色谱纯化。柱色谱开始时产生异构体-A，接着是异构体-B。根据来自柱的级分的纯度，可以将它们混合在一起并用于进一步反应。

图解(I)

如反应-6中所示，利用已知方法(US 4,654,362)，使(A)-6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII-A)在异丙醇中与苯甲胺反应，生成(A)-6-氟-3，4-二氢-α-[[(苯甲基)氨基]-甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体I)。

反应-6

如下文反应-7所示，在有机溶剂存在下，使(A)-6-氟二氢-α-[[(苯甲基)氨基]-甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体I)与(B)-6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII-B)反应并在-5至-25℃的温度下分离，使反应物料在分离温度下维持超过2小时，生成苯甲基化奈必洛尔。

反应-7

在本发明中，在有机溶剂中进行(VII)的苯甲基化A-异构体(即中间体I)与B-异构体(VII-B)之间的反应并在-5至-25℃下分离，直接导致形成仅含期望异构体(具有SRRR-和RSSS-构型)的游离的苯甲基化奈必洛尔碱(IX)。在本发明中令人惊讶地发现，当在低温下特别是在-5～-25℃下进行分离时，产生基本纯的期望立体异构体(HPLC纯度＞90.0％)，其可以任选地在醇溶剂如甲醇、乙醇中进一步纯化，以获得高纯形式的期望立体异构体(HPLC纯度＞98.5％)，相比之下，现有技术中所述的方法获得的期望异构体纯度相当低(HPLC纯度＜60.0％)，即使在反复纯化苯甲基化奈必洛尔的草酸盐之后也如此。

在反应-7中使用的有机溶剂选自醇、酯、酮和乙腈。

在本发明的一个实施方案中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇。在一个优选实施方案中，所用醇是甲醇。在另一个实施方案中，所述酯选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯。在又一个实施方案中，所述酮选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮(MIBK)。

分离在-5～-25℃温度范围进行，优选在-10～-20℃，更优选在-10～-15℃。

反应物料在分离温度下维持2～40小时，优选4～30小时，更优选8～20小时，最优选10～15小时。

因此，本发明方法具有如下优点：

(i)避免使用柱色谱法，

(ii)避免制备草酸盐及其重结晶步骤，和

(iii)避免后续通过碱处理将草酸盐转化为游离苯甲基化奈必洛尔碱。

因此，与现有技术的方法相比，本发明的方法导致工艺步骤数量减少，由此使其更经济和更加有时效。

此外，通过已知方法(US 4,654,362)，利用10％披钯碳实施氢化反应以进行苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)的去苯甲基化反应，从而生成奈必洛尔碱(IX)，如下述反应8中所示。

反应～8

奈必洛尔可以通过用适当酸处理而转变为其药学可接受酸加成盐形式。例如，适当的酸是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸。在一个优选实施方案中，所述酸加成盐是盐酸盐。

用有机溶剂和盐酸将奈必洛尔碱(IX)转化为盐酸奈必洛尔(I)(反应9)。在本发明中发现，与其他有机溶剂相比，在醇/酯/酮中制备盐酸奈必洛尔产生几乎定量的产物产率。在醇作为溶剂存在下将奈必洛尔碱转化为奈必洛尔盐酸盐的本发明方法导致具有几乎定量产率的产物。因此，通过本发明的方法，可以以高产率来制备仅含有期望异构体混合物的盐酸奈必洛尔。

反应-9

用于转化为盐酸奈必洛尔或甚至是进一步纯化的溶剂可以选自醇、酯、酮、卤化溶剂、乙腈和水或它们的混合物。在本发明的一个实施方案中，用于转化的醇可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等。在另一个实施方案中，酯可以选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯等。在又一个实施方案中，酮可以选自丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)。在另一个实施方案中，卤化溶剂如二氯甲烷可用于将奈必洛尔碱转化为盐酸奈必洛尔。

而且，盐酸奈必洛尔可以通过使奈必洛尔碱和醇性氯化氢如甲醇HCl、乙醇HCl、正丙醇HCl、异丙醇HCl、正丁醇HCl反应来制备。

而且，也可以通过使HCl气体通过奈必洛尔碱的溶液来获得盐酸奈必洛尔，其中使用的溶剂可以是如上所述的溶剂。

T1形盐酸奈必洛尔

本发明还提供被命名为T1形的新型无定形奈必洛尔及其药学可接受盐。

多晶型是单一化合物以不同晶型出现的现象，所述不同晶型具有相同的分子式，但是每一种晶型可具有不同的物理性质。单一化合物可以产生多种多晶型，其物理性质可以是独特的和不同的，例如不同的溶解度特征、不同的熔点温度以及不同的X射线衍射峰。由于多晶型的溶解度特征差异，鉴定药物多晶型是制备具有可预测溶解度特征的药物剂型的关键。

术语“无定形”在本文中是指一种物理状态，其不是晶态的并且可以通过下列方法来验证：X射线衍射、红外光谱以及包括但不限于利用偏振光显微镜观察和差示扫描量热法的其它方法。

术语“药学可接受盐”用于本文中是指已知无毒并且常用于制药文献中的盐。用于形成这种盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以使用从有机酸衍生的盐，例如脂族单和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸以及羟基烷基二酸、芳香酸、脂族和芳香族磺酸。因此，这种药学可接受盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

在一个特别优选的实施方案中，本发明提供无定形的奈必洛尔盐酸盐。

所述无定形可以通过诸如喷雾干燥、冷冻干燥等技术来获得。

在一个优选实施方案中，通过常规喷雾干燥技术利用LabPlantSPD-005^_喷雾干燥器来获得所述形态。将盐酸奈必洛尔在加热下溶于醇例如甲醇中以获得澄清溶液，或者利用HCl水溶液/HCl醇溶液/HCl气体将奈必洛尔碱的醇液/悬液调到pH低于2，然后喷雾干燥2～5小时，并进一步分离T1形的盐酸奈必洛尔。

术语“分离”包含过滤、干燥或本领域技术人员已知的任意其它技术。用于制备T1形盐酸奈必洛尔的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等以及它们的混合物。

附图说明

图1表示根据本发明获得的部分无定形T1形盐酸奈必洛尔的X-射线衍射图。

图2表示通过所报道方法(EP0145067)获得的结晶型盐酸奈必洛尔的X-射线衍射图。

图3表示根据本发明获得的T1形和结晶型盐酸奈必洛尔的对比和叠加X-射线衍射图。

图4是利用AXIOLAB显微镜获得的结晶盐酸奈必洛尔的显微图。

图5是利用AXIOLAB显微镜获得的喷雾干燥的盐酸奈必洛尔的显微图。

图6是奈必洛尔测试与参比制剂的平均血浆浓度时间曲线。

T1形盐酸奈必洛尔的表征

式(I)的T1形盐酸奈必洛尔通过下列数据来表征：

T1形盐酸奈必洛尔的特征在于如图1所示的粉末X-射线衍射(XRPD)图，并且可以通过如下表1所示的X-射线粉末衍射角(2θ，度)、d-值和相对强度来区别于结晶型：

表1

                 T1形                结晶型衍射角±0.2°(2θ，度) 晶格间距(D) (埃) 相对强度 (％) 衍射角 ±0.2° (2θ，度) 晶格间距(D) (埃) 相对强度 (％)5.43 16.26 27.42 5.70 15.50 16.7311.15 7.93 38.76 11.43 7.73 13.7712.68 6.97 6.58 11.67 7.57 13.2513.20 6.70 18.15 12.62 7.01 11.3914.24 6.21 16.27 13.15 6.73 24.0214.57 6.07 12.98 14.56 6.08 13.1615.91 5.56 10.79 15.87 5.58 11.9516.91 5.24 22.17 16.15 5.48 30.7217.11 5.18 28.88 16.54 5.35 6.6518.24 4.86 24.50 17.20 5.15 15.4118.90 4.69 7.86 18.19 4.87 26.8919.77 4.49 22.49 18.93 4.68 26.4321.18 4.19 8.59 20.19 4.39 21.3121.82 4.07 50.82 20.58 4.31 1.9222.51 3.94 73.21 21.14 4.20 39.1323.85 3.73 82.08 21.84 4.06 14.0924.39 3.64 100.00 22.25 3.99 49.1725.17 3.53 28.34 22.75 3.90 23.7527.29 3.26 6.40 23.32 3.81 3.4528.69 3.11 4.94 24.05 3.70 8.5635.59 2.52 6.40 24.54 3.62 15.30 24.77 3.59 27.45

                T1形               结晶型衍射角±0.2°(2θ，度)晶格间距(D)(埃)相对强度(％) 衍射角 ±0.2° (2θ，度) 晶格间距(D) (埃) 相对强度 (％) 25.41 3.50 100.00 25.90 3.43 8.83 26.23 3.39 4.18 26.60 3.34 8.15 26.88 3.31 7.69 27.71 3.21 1.79 28.62 3.11 5.30 28.86 3.09 5.71 29.15 3.06 3.85 29.81 2.99 13.19 30.46 2.93 3.67 30.89 2.89 2.16 31.56 2.83 13.74 32.09 2.78 15.18 32.81 2.72 4.31 33.32 2.68 3.50 33.63 2.66 5.25 34.28 2.61 1.74 34.71 2.58 2.87 35.04 2.56 2.97 35.45 2.53 6.77 35.63 2.51 5.89 36.89 2.43 2.95 37.17 2.41 4.25

                 T1形               结晶型衍射角±0.2°(2θ，度)晶格间距(D)(埃)相对强度(％)衍射角±0.2°(2θ，度)晶格间距(D)(埃)相对强度(％)38.542.333.8239.342.280.94

T1形盐酸奈必洛尔在下列方面不同于结晶型：

缺少约11.67±0.2、16.54±0.2、22.75±0.2、25.41±0.2、29.81±0.2、31.56±0.2、32.09±0.2(2θ，度)处的峰。

在5.4330±0.2、11.1544±0.2和19.7730±0.2(2θ，度)处明显存在峰。

药物组合物

本发明还提供不使用润湿剂来制备盐酸奈必洛尔(I)和一种或多种助剂的固体剂型优选片剂或胶囊的方法。此外，本发明还提供不使用润湿剂、任选不使用粘合剂和任选不使用崩解剂的、盐酸奈必洛尔和一种或多种助剂的固体剂型及其制备方法。

根据本发明的药物组合物优选为片剂或胶囊形式。用于本药物组合物中的活性成分是盐酸奈必洛尔，其可以任选地通过筛#100来筛分。

利用活性成分即盐酸奈必洛尔以及药学可接受赋形剂来制备本发明的固体剂型片剂或胶囊。所述药学可接受赋形剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和其它药学可接受赋形剂或助剂，但不包括润湿剂。

稀释剂可选自乳糖、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸钙、高岭土、蔗糖、甘露醇、沉淀碳酸钙、山梨醇、麦芽糊精、包括粉末化纤维素、微晶纤维素的纤维素衍生物以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素、阿拉伯树胶、海藻酸、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、可压性糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、预糊化淀粉以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

崩解剂可以选自淀粉、羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

润滑剂可以选自硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、硬脂酸锌、氢化蓖麻油、硅石、胶体硅石(colloidal silica)、玉米淀粉、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

助流剂可以选自胶体二氧化硅、胶体硅石、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、硅水凝胶以及本领域普通技术人员已知的其它物质。

其它的制药溶剂选自甲醇、丙酮和纯化水。

根据本发明的盐酸奈必洛尔的优选比表面积为0.2×10³m²/kg～1.95×10³m²/Kg。

本发明的组合物包含如下比例的成分。奈必洛尔或其药学可接受盐的量可基于人体剂量的需要。

表2

  编  号  本发明中的成分    最小(％)    最大(％)  1.  2.  3.  4.  5.  6.  奈必洛尔或其  药学可接受盐  稀释剂  粘合剂(任选)  崩解剂(任选)  润滑剂  助流剂    0.5    78.00    0.5    0.5    0.25    0.25    10.00    93.05    5.00    10.00    3.00    3.00

根据下列步骤来制备含有奈必洛尔或其药学可接受盐的本发明固体剂型：

(I)a.使乳糖、淀粉和交联羧甲纤维素钠通过筛#60并进一步混合来制备粉末混合物。

b.在甲醇或适当溶剂和水中制备奈必洛尔或其药学可接受盐以及羟丙基甲基纤维素或聚维酮的溶液。

c.将上述步骤(b)的溶液吸附到步骤1(a)的干燥混合稀释剂上。

d.干燥上述步骤(c)的产物并用水造粒。

e.在60℃下干燥该湿颗粒并通过#30筛来筛分干燥颗粒。

f.利用交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁来润滑步骤(e)的颗粒并在混合机中混合。

g.将在步骤(IV)中获得的颗粒压成片剂或将该颗粒装填到胶囊中。

或者

(I)使奈必洛尔或其药学可接受盐、乳糖、淀粉和交联羧甲纤维素钠通过筛#60并适当混合。

(II)在水性或非水性造粒溶剂中利用羟丙基甲基纤维素或聚维酮来制备粘合剂溶液。

(III)在高速混合器中利用步骤II中制备的粘合剂溶液与步骤(I)-c或(I’)的粉末混合物造粒并在流化床干燥器中干燥该颗粒。

(IV)利用交联羧甲纤维素钠、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酸镁来润滑步骤(III)的颗粒并在笼式混合机中混合。

(V)将在步骤(IV)中所得颗粒压成片剂或将该颗粒装填到胶囊中。

因此，利用上述简单并且较不昂贵的方法，获得的溶解是不使用润湿剂在45分钟内至少75％，如相关实施例中所示。

在整个本说明书以及所附权利要求中，应该理解的是，词语“包含”和“包括”及其各种变体解释为开放式的，除非另有要求。也就是，使用这些词语可意味着包括没有具体列举的元素。

下面将结合非限制性实施例来更加详细地说明本发明的细节、目的以及优点。这些实施例仅是示例性的，并不限制本发明的教导，并且显而易见的是，本领域技术人员可以在不偏离本发明范围的情况下对方法步骤以及组成做出各种修改或改变，并且因此这些修改或改变包含在本方法的领域和精神及其范围之内。

实施例

实施例1

6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸哌啶酰胺(V)的制备

在室温和搅拌下将120ml甲苯和0.8ml二甲基甲酰胺加入到40g的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(IV)。加入亚硫酰氯(32g)并将反应混合物加热到60～70℃并维持30分钟。在减压下将亚硫酰氯和甲苯蒸馏出。再将160ml甲苯加入到反应混合物中并冷却。在室温下缓慢地将88ml哌啶加入其中并搅拌30分钟。用稀HCl来酸化该反应混合物。用甲苯萃取水层，用稀HCl洗涤合并的有机层，接着用水洗涤。在减压下去除有机溶剂，获得40g的固体标题化合物。

作为替代方案，也可以利用下列程序。在20℃～40℃下将1500ml二氯甲烷和70g三乙胺加入100g的6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸(IV)中。将反应混合物冷却到0℃～-5℃并在30～45分钟的时间内缓慢加入57g氯甲酸乙酯。将反应混合物维持在0℃～-5℃下1小时。然后，在30～45分钟的时间内加入55g哌啶，同时维持温度在0℃～-5℃。将该反应混合物维持在0℃～5℃下1.5小时，直到反应完成。在0℃～5℃下加入1升水并利用浓盐酸在15℃～20℃下将pH调节至2.0。搅拌0.5小时，分出层。利用2升水洗涤二氯甲烷层，然后在高达45℃的温度和真空下完全蒸馏掉二氯甲烷。加入200ml己烷并完全蒸馏掉。再加入200ml己烷并在20℃～40℃下搅拌0.5小时，冷却到0℃～5℃。在0℃～5℃下保持1小时，过滤并用100ml冷却己烷在0℃～5℃下洗涤，获得110g干重(在55℃～60℃下在热空气箱中干燥6小时)的固体标题化合物。

实施例2

6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛(VI)的制备

将400ml甲苯加入到40g的酰胺(V)中。在10℃～15℃下向其中缓慢加入维特莱德(vitride)溶液(44g维特莱德在甲苯中的混合物)。将甲醇加入该反应混合物中，然后用稀HCl酸化。利用甲苯萃取反应混合物并在减压下浓缩，获得26g的标题化合物。

实施例3

6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)的制备

将32g碘化三甲基氧化锍加入到234ml的二甲基亚砜中。将叔丁醇钾(16g)加入其中并在20℃～40℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却并将在实施例2中获得的化合物在二甲基亚砜中的溶液(26ml)加入其中，同时维持温度20℃～40℃1.5小时。将该反应混合物在冷水中淬灭。利用乙酸乙酯来萃取水层，用水洗涤，在减压下浓缩，接着产物蒸馏，获得19.6g油状A和B混合物形式的6-氟-3，4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃(VII)。

利用硅胶作为固定相以及己烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱剂，通过柱色谱法来分离异构体A(VII-A)和异构体B(VII-B)的混合物。利用己烷∶乙酸乙酯(比例为97∶3)的混合物来洗脱6.75g的异构体A和B的混合物，直到异构体A完全分离出。利用己烷∶乙酸乙酯(比例为90∶10)的混合物来进一步洗脱柱子，获得异构体B。蒸发异构体A和B的洗出液，分别获得2.6g油状异构体A(VII-A)和1.4g异构体B(VII-B)。

获得的纯度％：78～82％

实施例4    

(A)-6-氟二氢-α-[[(苯基甲基)氨基]-甲基]-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇(中间体I)的制备

将10.65g异构体A(VII-A)加入31.9575ml异丙醇中，然后加入7.13g的苯甲基胺。将该反应混合物加热回流2小时，并冷却至0～5℃。过滤固体并用异丙醇(27ml)纯化，获得8.52g标题化合物。

实施例5

苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)的制备

将10g异构体B(VII-B)和14.70g的A胺(中间体-I)加入到50ml的甲醇中并加热到65～70℃。将反应物料在该温度下保持15小时。然后将物料冷却到50～55℃，将30ml甲醇加入其中。进一步将其冷却到-10～-15℃并在该温度下搅拌12小时。过滤该物质，在-10～-15℃下用5ml甲醇洗涤，过滤并在40～45℃下干燥8小时，获得11.5g的标题化合物。

实施例6

奈必洛尔碱(IX)的制备

将苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)(5.85g)和2-甲氧基乙醇(117ml)以及0.351g披钯碳(10％)加入到氢化器中。利用氢气施加160～170psi压力并加热到70～75℃。将该温度和压力条件维持3小时，直到反应完成。将反应物料冷却到室温并通过(18g)Hyflow床来过滤，以分离催化剂。

蒸发滤液，获得固体，在0～5℃下在甲醇中(38ml)分离该固体。干燥固体，获得4.0g的奈必洛尔碱。

实施例7

用甲醇作为反应溶剂来制备奈必洛尔HCl(I)并纯化奈必洛尔HCl(I)

将70ml甲醇和3.5g的盐酸加入到10g奈必洛尔碱(IX)中，在28～32℃下搅拌该反应混合物4小时。过滤该物质并用冷却的甲醇洗涤。然后过滤至干燥。将湿物质在300ml甲醇中回流30分钟，然后通过Hyflow床来过滤。将甲醇完全蒸馏掉，并将100ml异丙醇加入到残留物中，并在60～65℃下搅拌30分钟。冷却到25～30℃。在28～32℃下再次搅拌该物质3小时。过滤该物质，用20.0ml异丙醇洗涤并在60～65℃下干燥8小时，获得10.5g的盐酸奈必洛尔(I)。

熔点范围：223～227℃

产率(％)：96.33％

HPLC纯度：99.89％

实施例8

用异丙醇作为反应溶剂来制备奈必洛尔HCl(I)和纯化奈必洛尔HCl(I)

将70ml异丙醇和3.5g的盐酸加入到10g的奈必洛尔碱(IX)中，在28～32℃下搅拌该反应混合物4小时。过滤该物质并用10.0ml异丙醇洗涤。然后过滤至干燥。将湿物质在300ml的甲醇中回流30分钟，然后通过Hyflow床来过滤。将甲醇完全蒸馏掉，并将100ml异丙醇加热到残留物中，并在60～65℃下搅拌30分钟。冷却到28～32℃。在28～32℃下搅拌该物质3小时。过滤该物质，用20.0ml异丙醇洗涤并在60～65℃下干燥8小时，获得10.6g的盐酸奈必洛尔(I)。

熔点范围：223～227℃

产率(％)：97.24％

HPLC纯度：99.16％

实施例9

用乙醇作为反应溶剂由奈必洛尔碱(IX)来制备奈必洛尔HCl(I)和奈必洛尔HCl(I)的纯化

将70ml乙醇和3.5g盐酸加入到10g奈必洛尔碱(IX)中，在28～32℃下搅拌该反应混合物4小时。过滤该物质并用10.0ml乙醇洗涤，然后过滤至干燥。将湿物质在300ml甲醇中回流30分钟，然后通过Hyflow床来过滤。将甲醇完全蒸馏掉，并将100ml异丙醇加到残留物中，并在60～65℃下再搅拌30分钟。冷却到28～32℃。在28～32℃下搅拌该物质3小时。过滤该物质，用20.0ml异丙醇洗涤并最终在60～65℃下干燥，获得10.5g的盐酸奈必洛尔(I)。此外，该物质通过筛#100筛分。

熔点范围：223～227℃

产率(％)：96.33％

HPLC纯度：99.45％

实施例10

由苯甲基化奈必洛尔碱(VIII)来制备盐酸奈必洛尔(I)

将苯甲基化奈必洛尔碱(40.0g)以及2-甲氧基乙醇(300ml)和10％披钯碳(6.0g)加入到氢化器中。利用氢气施加160～170psi压力并加热到70～75℃。将该温度和压力条件维持3小时并通过TLC/HPLC来检验反应的完成。反应混合物冷却到室温并通过Hyflow床来过滤，以分离催化剂。将滤出液加热到65～70℃，随后加入14.0ml的盐酸(35％)。搅拌反应物料2.0小时。过滤该物质，接着加入甲醇(800.0ml)并加热到60～65℃，获得澄清溶液。在Hyflow床上过滤。滤出液在真空下蒸馏，直到体积残留20％。然后将反应物料冷却到0～5℃，并在该温度下搅拌2.0小时。过滤该物质并在55～60℃下干燥，获得28.0g的标题化合物。

HPLC纯度：99.99％

实施例11

制备T1形

在室温下将60.0g的盐酸奈必洛尔加入到2100ml甲醇中。将反应物料加热到50～60℃，获得澄清溶液。喷雾干燥该澄清溶液3.5小时，进料速率为10～12ml/分钟，进料入口温度为65～110℃，出口温度为65～75℃。将产物进一步在60～65℃下干燥10.0小时，获得38.0g的T1形。

实施例12

制备T1形

在室温下将60.0g奈必洛尔碱加入到2100ml甲醇中。通过加入浓HCl(16.20gm)将反应物料的pH调节到低于2.0并搅拌，直到获得澄清溶液。喷雾干燥该澄清溶液3.5小时，进料速率为10～12ml/分钟，进料入口温度为65～110℃，出口温度为65～75℃。将产物进一步在60～65℃下干燥10.0小时，获得38.0g的T1形。

X射线粉末衍射数据：表1中提供

固体剂型的制备

下文将给出在本发明中用于制备含有盐酸奈必洛尔的固体剂型的成分以及制备方法。在以下所有实施例中，在叶片式装置中测定所制备片剂的溶解。旋转速度设定为50±2转/分钟，溶解介质为维持在37℃固定温度下的0.1N HCl(pH1.2，模拟胃液)中。溶解流体的总体积为500ml。

实施例13

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表3

成分    量    mg/片  重量百分比相当于5mg奈必洛尔的盐酸奈必洛尔乳糖淀粉^*交联羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素(HPMC 6cps)微晶纤维素(Avicel PH102)硬脂酸镁胶体二氧化硅    5.45    125.05    30.00    12.00    3.00    23.00    1.00    0.50    2.72    62.53    15.00    6.00    1.50    11.50    0.50    0.25

^*另外加入8％(2.4mg/片)淀粉以补偿干燥时的水分损失。

程序：

使5.45mg(2.72％w/w)盐酸奈必洛尔通过筛#60筛分，并使125.05mg(62.53％w/w)乳糖、5.00mg(2.5％w/w)交联羧甲纤维素钠以及30.00mg(15.00％w/w)淀粉通过#60筛。使筛过的物质混合在一起。将3mg(1.5％w/w)的羟丙基甲基纤维素(6cps)溶于30ml纯化水中(预热至70℃)，并用作造粒溶液以制备上述共混物的颗粒，直到获得所需稠度的物料。另外需要25ml纯水。湿物料通过筛#08，并且湿颗粒在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为1.28％。使干燥颗粒通过筛#20并且与压缩混合物共混，所述压缩混合物包含预先通过筛#60筛分的23.0mg(11.50％w/w)微晶纤维素(Avicel PH102)、0.5mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅、7.0mg(3.50％w/w)交联羧甲纤维素钠以及1.0mg(0.50％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用7.93mm(10/32英寸)圆平斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成200mg片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例13制备的片剂的溶解在表4中给出。

表4

   含5mg未包衣片剂的产品       不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]81.90 87.20 90.10 92.70

参比即Nebilet^_是来自创新者Janssen Pharmaceutics的盐酸奈必洛尔片剂。发现本发明中制备的片剂的溶解速率为在45分钟内大于75％。因此，根据本发明制备的片剂的溶解是可接受的。

实施例14

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表5

成分    量    mg/片  重量百分比盐酸奈必洛尔(相当于5mg奈必洛尔)乳糖淀粉^*交联羧甲基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮微晶纤维素(Avicel PH102)硬脂酸镁胶体二氧化硅    5.45    125.05    30.00    12.00    3.00    23.00    1.00    0.50    2.72    62.53    15.00    6.00    1.50    11.50    0.50    0.25

^*另外加入8％(2.4mg/片)淀粉以补偿干燥时的水分损失。

程序：

使5.45mg(2.72％w/w)盐酸奈必洛尔通过筛#60筛分，并使125.05mg(62.53％w/w)乳糖、5.00mg(2.5％w/w)交联羧甲纤维素钠以及30.00mg(15.00％w/w)淀粉通过#60筛。使筛过的物质混合在一起。将3mg(1.5％w/w)聚乙烯吡咯烷酮K-30溶于30ml预热至70℃的纯水中，并用作造粒溶液以制备上述共混物的颗粒，直到获得所需稠度的物料。另外需要25ml纯水。湿物料通过筛#08，并且湿颗粒在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为1.258％。使干燥颗粒通过筛#20并且与压缩混合物共混，所述压缩混合物包含预先通过筛#60筛分的23.0mg(11.50％w/w)微晶纤维素(Avicel PH102)、0.5mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅、7.0mg(3.5％w/w)交联羧甲纤维素钠以及1.0mg(0.50％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用7.93mm(10/32英寸)圆平斜缘冲压机将由此获得的共混物压缩成200mg片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例14制备的片剂的溶解在表6中给出。

表6

   含5mg未包衣片剂的产品     不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.193.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]89.0095.00 97.20 98.00

参比即Nebilet^_是来自创新者Janssen Pharmaceutics的盐酸奈必洛尔片剂。在本发明中制备的片剂的溶解速率在45分钟内大于75％。因此，根据本发明制备的片剂的溶解是可接受的。

实施例15

片剂的制备

实施例7所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

通过湿式造粒法来制备片剂(药物被吸附到赋形剂上)

下文将给出在本发明中用于通过药物吸附到赋形剂上并随后通过湿式造粒法来制备含有盐酸奈必洛尔的片剂的成分以及制备所述片剂的方法。

步骤A：吸附到赋形剂上的药物的配方

表7

成分    量    mg/片  重量百分比相当于5mg奈必洛尔的盐酸奈必洛尔(结晶)乳糖淀粉^*交联羧甲基纤维素钠甲醇    5.45    144.62    34.50    5.75    -  2.86  75.99  18.13  3.02

^*另外加入8％淀粉以补偿干燥时的水分损失。

程序：

将5.45mg(2.86％w/w)(另外加2％以补偿损失)的盐酸奈必洛尔在搅拌下加入2780ml甲醇溶液中(甲醇中的1％w/v药物溶液)。使144.62mg(75.99％w/w)乳糖、28.75mg(3.02％w/w)交联羧甲纤维素钠以及34.5mg(18.13％w/w)淀粉通过#60筛。使筛过的物质混合在一起。将该合并的共混物加到流化盘，并利用流化床处理器(顶喷工艺)将药物溶液吸附到它的上面。

步骤B：通过湿式造粒法来制备片剂

下文将给出在本发明中用于制备含有盐酸奈必洛尔的片剂的成分以及制备所述片剂方法。

表8

成分  量  mg/片    重量百分比吸附在步骤A的共混物上的盐酸奈必洛尔羟丙基甲基纤维素(HPMC 6cps)交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素(Avicel PH 102)硬脂酸镁胶体二氧化硅  190.325  3.45  8.05  26.45  1.15  0.575    82.75    1.50    3.50    11.50    0.50    0.25

程序：

将3.45mg(1.50％w/w)羟丙基甲基纤维素(6cps)溶于35ml预热至70℃的纯水中，然后冷却，并用作造粒溶液，以通过与吸附盐酸奈必洛尔的共混物混合直到获得所需稠度的物料，从而制备上述共混物的颗粒。另外需要25ml纯水。湿物料在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为1.48％。使干燥颗粒通过筛#20筛分并且与润滑剂共混，所述润滑剂包含预先通过筛#60筛分的26.45mg(11.50％w/w)微晶纤维素(Avicel PH102)、0.575mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅、8.05mg(3.50％w/w)交联羧甲纤维素钠以及1.15mg(0.50％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用8.73mm(11/32英寸)圆平面斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成230mg平均重量的片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例15制备的片剂的溶解在表9中给出。

表9

   含5mg未包衣片剂的产品       不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]86.9 90.1 92.6 93.2

实施例16

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表10

成分    量mg/片    重量百分比盐酸奈必洛尔乳糖交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素胶体二氧化硅硬脂酸镁    5.45    158.05    12    23    0.5    1    2.73    79.03    6.00    11.50    0.25    0.50

程序：

使5.45mg(2.72％w/w)盐酸奈必洛尔通过筛#60筛分，并使158.05mg(79.03％w/w)乳糖以及5.00mg(2.5％w/w)交联羧甲纤维素钠通过#60筛。使筛过的物质混合在一起。35ml纯水被用作造粒溶液以制备上述共混物的颗粒，直到获得所需稠度的物料。使湿物料通过筛#08，并且湿颗粒在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为0.65％。使干燥颗粒通过筛#20并且与压缩混合物共混，所述压缩混合物包含预先通过筛#60筛分的23.0mg(11.50％w/w)微晶纤维素、0.5mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅、7.0mg(3.50％w/w)交联羧甲基纤维素钠以及1.0mg(0.50％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用7.93mm(10/32英寸)圆平斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成200mg片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例16制备的片剂的溶解在表11中给出。

表11

   含5mg未包衣片剂的产品       不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]92.1 94.7 95.8 96.3

参比即Nebilet^_是来自创新者Janssen Pharmaceutics的盐酸奈必洛尔片剂。在本发明中制备的片剂的溶解速率为在45分钟内大于75％。因此，根据本发明制备的片剂的溶解是可接受的。

实施例17

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表12

成分    量    mg/片  重量百分比盐酸奈必洛尔乳糖交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素胶体二氧化硅硬脂酸镁    5.45    179.125    13.8    26.45    0.575    1.15 2.41 79.07 6.09 11.68 0.25 0.51

程序：

将5.45mg(2.41％w/w)盐酸奈必洛尔在搅拌下加入甲醇中(甲醇中的1％w/v药物溶液)。使179.125mg(79.07％w/w)乳糖通过#60筛。将该共混物加到流化盘，并利用流化床处理器(顶喷工艺)将药物溶液吸附到其上面。

通过湿式造粒法来制备片剂

下文将给出通过湿式造粒法用于制备本发明中含有盐酸奈必洛尔的片剂的成分以及制备所述片剂方法。

程序：

纯水被用作造粒溶液，以通过与吸附盐酸奈必洛尔的共混物混合直到获得所需稠度的物料，从而制备颗粒。湿物料在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为0.71％。使干燥颗粒通过筛#20筛分并且与润滑剂共混，所述润滑剂包含预先通过筛#60筛分的26.45mg(11.67％w/w)微晶纤维素、0.575mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅、13.8mg(6.09％w/w)交联羧甲纤维素钠以及1.15mg(0.51％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用8.73mm(11/32英寸)圆平面斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成226.55mg平均重量的片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例17制备的片剂的溶解在表13中给出。

表13

   含5mg未包衣片剂的产品       不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]95.5 95.4 95.4 95.7

实施例18

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表14

成分    量    mg/片  重量百分比盐酸奈必洛尔乳糖微晶纤维素胶体二氧化硅硬脂酸镁    5.450    170.050    23.000    0.500    1.000  2.73  85.03  11.50  0.25  0.50

程序：

使5.45mg(2.73％w/w)盐酸奈必洛尔和170.05mg(85.03％w/w)乳酸全部通过筛#60筛分。使筛过的物质混合在一起。35ml纯水被用作造粒溶液以制备上述共混物的颗粒，直到获得所需稠度的物料。湿物料通过筛#08，并且湿颗粒在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为0.39％。使干燥颗粒通过筛#20并且与压缩混合物共混，所述压缩混合物包含预先通过筛#60筛分的23.0mg(11.5％w/w)微晶纤维素、0.5mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅以及1.0mg(0.50％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用7.93mm(10/32英寸)圆平斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成200mg片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例18制备的片剂的溶解在表15中给出。

表15

  含5mg未包衣片剂的产品       不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]89.5 94.2 96.2 97.1

参比即Nebilet^_是来自创新者Janssen Pharmaceutics的盐酸奈必洛尔片剂。在本发明中制备的片剂的溶解速率为在45分钟内大于75％。因此，根据本发明制备的片剂的溶解是可接受的。

实施例19

片剂的制备

实施例8所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表16

成分    量    mg/片  重量百分比盐酸奈必洛尔乳糖微晶纤维素胶体二氧化硅硬脂酸镁    5.450    179.125    26.450    0.575    1.150  2.56  84.20  12.43  0.27  0.54

程序：

将5.45mg(2.56％w/w)盐酸奈必洛尔在搅拌下加入甲醇中(甲醇中的1％w/v药物溶液)。使179.125mg(84.20％w/w)乳糖通过#60筛。将该共混物加到流化盘，并利用流化床处理器(顶喷工艺)将药物溶液吸附到它的上面。

通过湿式造粒法来制备片剂

下文将给出在本发明中用于制备含有盐酸奈必洛尔的片剂的成分以及制备所述片剂方法。

程序：

50ml纯水被用作造粒溶液，以通过与吸附盐酸奈必洛尔的共混物混合直到获得所需稠度的物料，从而制备颗粒。湿物料在70℃下在盘式干燥器中干燥直到干燥损失为1.12％。使干燥颗粒通过筛#20筛分并且与润滑剂共混，所述润滑剂包含预先通过筛#60筛分的26.45mg(12.43％w/w)微晶纤维素、0.575mg(0.27％w/w)胶体二氧化硅以及1.15mg(0.54％w/w)硬脂酸镁。在压片机上利用8.73mm(11/32英寸)圆平面斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成212.75mg平均重量的片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例19制备的片剂的溶解在表17中给出。

表17

   含5mg未包衣片剂的产品      不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型15分钟 30分钟 45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]84.1 93.7 97.1 98.32.盐酸奈必洛尔[测试]85.0 93.9 96.5 97.9

参比即Nebilet^_是来自创新者Janssen Pharmaceutics的盐酸奈必洛尔片剂。在本发明中制备的片剂的溶解速率在45分钟内大于75％。因此，根据本发明制备的片剂的溶解是可接受的。

实施例20

片剂的制备

实施例10所产生的物质即盐酸奈必洛尔被用于在下列实施例中制备固体剂型。

片剂的组成

表18

成分  量  mg/片    重量百分比乳糖一水合物(Pharmatose 200M)玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠(AC-DI-SOL)盐酸奈必洛尔甲醇羟丙甲纤维素(6cps)纯化水交联羧甲基纤维素钠(AC-DI-SOL)微晶纤维素(Avicel PH102)无水胶体硅石硬脂酸镁  143.475  34.50  6.90  5.45  3.45  6.90  26.45  0.575  2.30    62.38    15.00    3.00    2.37    1.50    3.00    0.25    1.00

程序：

在440mg甲醇和10mg水中制备5.45mg(2.37％w/w)盐酸奈必洛尔和3.45mg(1.5％w/w)羟丙甲纤维素的溶液。使143.475mg(62.38％w/w)乳糖、34.50mg(15％w/w)(额外添加8％以补偿损失)玉米淀粉以及3.45mg(3％w/w)交联羧甲纤维素钠通过筛#40筛分。使筛过的物质装载在流化床处理器(FBP)的产物容器中。盐酸奈必洛尔-羟丙甲纤维素的溶液通过顶喷工艺被吸附到在流化床处理器的容器中流化的共混物上。在药物-粘合剂溶液的吸附完成之后干燥共混物。然后利用28mg水来使共混物造粒。湿颗粒在60℃下在流化床处理器中干燥。使干燥颗粒通过筛#30筛分并且与预先通过筛#40筛分的26.45mg(11.5％w/w)微晶纤维素、3.45mg(3％w/w)交联羧甲纤维素钠、0.575mg(0.25％w/w)胶体二氧化硅以及2.30mg(1％w/w)预筛分的硬脂酸镁共混。在压片机上利用在一侧上有刻痕的9.0mm圆凹斜缘冲压机将由此获得的最终共混物压缩成230mg平均重量的片剂。

本发明的盐酸奈必洛尔在pH1.2(模拟胃液)下的溶解特征

根据实施例20制备的片剂的溶解在表19中给出。

表19

  含5mg未包衣片剂的产品        不同时间间隔的药物释放(％)编号剂型  15分钟 30分钟  45分钟 60分钟1.盐酸奈必洛尔NEBILET^_[参比]  84.20 90.00  91.40 92.102.盐酸奈必洛尔[测试]  88.70 93.60  94.10 94.70

实施例21

本发明的奈必洛尔片剂(测试配方)和nebilet片剂(参比配方)的对比生物利用度数据

药物动力学

在生物等效性研究中，登记有24个健康人志愿者，使它们随机接受测试(5mg奈必洛尔，来自Torrent Pharmaceuticals Ltd.，India)或参比(5mg的Nebilet_，来自Berlin-Chemie AG，Germany)制剂。利用已验证的LCMS/MS法来测量奈必洛尔的血浆水平。

在口服1片(5mg奈必洛尔)测试制剂或1片(5mg奈必洛尔)参比制剂之后奈必洛尔平均血浆浓度在图VI中作图。

评价药物动力学参数。对于奈必洛尔测试和参比制剂，所得平均C_max分别为2.605±0.66ng/ml和2.574±0.78ng/ml。对于测试和参比制剂而言，平均t_max没有显著差异。对于测试和参比制剂，所观测的平均AUC_(0-t)分别为17.33±29.54ng.h/ml和17.71±30.77ng.h/ml。对于测试和参比制剂，所观测的平均AUC_(0-∞)分别为29.69±62.72ng.h/ml和21.86±41.96ng.h/ml。

对于主要参数，奈必洛尔的AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)以及C_max的个体内比(T/R)，利用ANOVA-log计算的90％置信区间为0.93～1.04、0.95～1.17和0.95～1.10。

安全性

药物具有良好的耐受性。试验中所有志愿者均没有报道不利事件。实验室结果没有关于不利事件或不利药物反应的迹象。

结论

测试(5mg奈必洛尔，来自Torrent Pharmaceuticals Ltd.，India)或参比(5mg的Nebilet_，来自Berlin-Chemie AG，Germany)制剂的上述药物动力学参数对于奈必洛尔是生物等效的，如表20中所示。

表20

配方 平均C_max (ng/ml) 平均AUC_(0-t) (ng/ml^*hr) 平均AUC_(0-∞) (ng/ml^*hr)奈比洛尔5mgTorrent Pharmaceuticals Ltd.，IndiaNebilet^_5mgBerlin-Chemie AG，Germany 2.605±0.66 2.574±0.78 17.33±29.54 17.714±30.77 29.69±62.72 21.86±41.96

C_max-在给药后达到的峰值血浆浓度。

AUC-曲线下面积