核苷酸类

摘要： 目的探讨核苷(酸)类经治的慢性乙型肝炎(CHB)患者血清恩替卡韦耐药基因突变模式的变化。方法2016年10月~2020年10月我院收治的核苷(酸)类经治的CHB患者107例,采用巢氏PCR法扩增血清HBV RT基因,应用MEGA4软件鉴定病毒基因型。采用脂质体体外转染HepG2细胞,分别给予恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦或替诺福韦作用,采用实时荧光定量PCR法检测培养上清HBV DNA载量。结果在本组107例CHB患者中,恩替卡韦耐药基因rtS202G/M204V/L180M检出率为40.2%,显著高于rtT184A/M204V/L180M(22.2%)、rtT184L/M204V/L180M(23.4%)、rtS202G/M204i/L180M(3.7%)、rtM250V/M204V/L180M(5.6%)、rtM250L/M204I/L180M(5.6%)和rtT184I/S202G/M204V/L180M(5.6%)等基因型(P0.05),在替诺福韦作用细胞培养上清,HBV DNA水平均很低。结论核苷(酸)经治CHB患者恩替卡韦耐药突变基因型主要为rtS202G/M204V/L180M,变异株对拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦抵抗,但对替诺福韦仍敏感。

摘要： 目的探讨HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者停用核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒治疗后肝炎复发致HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)的临床病情转归的差异及可能的原因。方法选取2017年1月—2018年12月于南昌大学第一附属医院收治的108例停用NUC后致HBV-ACLF的CHB患者。根据HBeAg状态分为HBeAg阳性组(n=57)和HBeAg阴性组(n=51),分析比较两组患者性别、年龄、临床表现、体征和入院时TBil、DBil、ALT、AST、PT、活化部分PT(APTT)、PT/INR、HBV DNA定量检测结果,以及并发症(肝性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎等)情况、HBV-ACLF病情转归差异。同时,选取48例持续NUC抗病毒治疗>2年且HBV DNA<20 IU/mL的CHB患者,收集并检测其血清HBV pgRNA水平,探讨影响停药时不同HBeAg状态患者HBV-ACLF预后差异的可能原因。符合正态分布的计量资料两组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料两组间比较采用χ^(2)检验。结果在108例停药复发HBV-ACLF患者中,HBeAg阳性组好转率49.1%,HBeAg阴性组好转率74.5%。HBeAg阴性组的好转率高于HBeAg阳性组,差异有统计学意义(χ^(2)=2.811,P=0.006)。HBeAg阳性组入院时HBV DNA水平明显高于HBeAg阴性组,差异有统计学意义(t=-3.138,P=0.002)。在48例长期NUC抗病毒治疗达到病毒学应答的CHB患者中,HBeAg阳性组HBV pgRNA载量明显高于HBeAg阴性组(H=2.814,P=0.049)。结论HBeAg阴性CHB患者停用NUC抗病毒治疗后肝炎复发致HBV-ACLF的病情好转率高于HBeAg阳性患者。基线HBV pgRNA水平差异可能与不同HBeAg状态HBV-ACLF的病情转归存在差异有关。

摘要： 核苷(酸)类似物可抑制HBV复制,有效治疗慢性乙型肝炎,却无法彻底根除HBV,无法阻止低病毒载量下乙型肝炎肝硬化、肝癌的发展。近年来中药在慢性乙型肝炎的治疗中应用广泛,阐述了中药抑制HBV复制,降低HBeAg含量,延缓乙型肝炎肝硬化、肝癌发展等方面的应用及机制,提出中医药可提高核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效。

摘要： 慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因。目前临床应用的核苷(酸)类似物(NUC)和聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)均无法直接靶向共价闭合环状DNA,难以实现慢性乙型肝炎患者(CHB)的临床治愈。因此,33亟需研发靶向HBV复制周期各阶段的直接抗病毒药物。衣壳组装调节剂(CpAM)通过不同机制靶向病毒衣壳的组装,进而发挥直接抗病毒作用,其与NUC联用本应发挥良好的协同抗病毒作用,但现有临床试验结果均表明,接受有限疗程CpAM与NUC联合抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者均发生停药后病毒学反弹。本文根据两类药物的作用机制,对上述临床试验结果进行了合理解释,并提出在未来以安全停药为观察终点的临床试验中,可能需要更长时间的CpAM与NUC联合抗病毒治疗,以耗竭或沉默共价闭合环状DNA池,从而提高CHB患者安全停药的可能性。此外,多靶点的联合抗病毒治疗策略仍需进一步研究。

摘要： 目的 探讨长期接受核苷酸抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者肝癌发生的相关危险因素.方法 2002年5月～2015年5月接受核苷(酸)类抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者417例,平均抗病毒治疗时间为(9.11±2.09)年.记录观察期内原发性肝癌发生情况.采用多元Logistics回归分析导致肝癌发生的危险因素.结果 在观察期内,本组417例乙型肝炎肝硬化患者发生原发性肝癌57例(13.7)％;肝癌组在有肝癌家族史、长期饮酒、Child-Pugh C级、未应用一线抗病毒药物、抗病毒治疗后血清HBV DNA水平仍大于20 IU/ml的比率显著高于未发生肝癌组(P<0.05);多因素Logistic分析显示存在肝癌家族史(OR=1.568,95％CI为1.074～2.289,P=0.020)、长期饮酒史(OR=1.791,95％CI为1.227～2.615,P=0.003)、Child-Pugh C级(OR=1.598,95％CI为1.095～2.333,P=0.016)、未应用一线抗病毒药物(OR=1.476,95％CI为0.997～2.168,P=0.047)和抗病毒治疗后血清HBV DNA水平仍未转阴(OR=1.480,95％CI为1.014～2.160,P=0.043)为肝癌发生的独立危险因素.结论 本研究经过长期随访观察,发现有肝癌家族史、长期饮酒、Child-Pugh分级C级、未应用一线抗病毒药物治疗和抗病毒治疗后血清HBV DNA仍大于20 IU/ml是导致乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的危险因素,选择一线抗病毒药物治疗、戒酒、改善肝功能状态可能减少肝癌的发生,值得认真对待.

摘要： 临床上广泛使用的一线抗HBV药物核苷(酸)类似物(NAs)可有效地抑制HBV DNA复制,显著减缓慢性乙型肝炎(CHB)患者的疾病进展,减少包括肝衰竭和肝癌在内的终末期肝病的发生.然而,临床上有一部分CHB患者在接受一线NAs治疗48周或更长时间后,其血清HBV DNA仍持续或间歇性地高于灵敏核酸试剂的检测下限.本文作者经讨论对低病毒血症(LLV)形成如下定义:持续性LLV,指对接受恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯或富马酸丙酚替诺福韦治疗48周及以上的CHB患者,用灵敏的定量PCR方法至少连续检测2次,每次间隔3～6个月,HBV DNA均阳性,但<2000 IU/ml;间歇性LLV是指用灵敏的qPCR法至少连续检测3次,每次间隔3～6个月,HBV DNA为间歇性阳性,但<2000 IU/ml.诊断LLV应注意排除患者存在用药依从性和耐药突变的问题.LLV可能与NAs治疗下肝纤维化进展及肝硬化患者肝细胞癌风险增加有关,但目前对LLV发生后原治疗方案是否需要调整仍存在争议.综述了NAs治疗下LLV的发生率及其对临床预后的影响,并分析了LLV发生的可能机制,以期为今后NAs经治LLV患者的管理提供参考.

摘要： 目的 探讨核苷(酸)类似物(NAs)经治的慢性乙型肝炎患者获得临床治愈的优势人群,为临床医生追求乙型肝炎临床治愈提供更多的方法.方法 选取2017年10月—2019年10月在鹤壁市第三人民医院接受NAs治疗且HBsAg低水平的慢性乙型肝炎患者42例作为研究对象,分为联合治疗组(A组,n=22)和NAs单药治疗组(B组,n=20).A组采用NAs联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)抗病毒治疗48周,部分患者24周停用PEG-IFN继续NAs单药治疗.B组仅采用NAs抗病毒治疗,两组均观察至48周,通过乙型肝炎五项定量检测评估疗效.计量资料两组间比较采用t检验;计数资料两组间比较采用Fisher精确检验.影响因素相关分析采用logistic回归法.结果 48周治疗终点A组的HBsAg清除率(45.5％)和HBsAg血清学转换率(31.8％)远高于B组(均为0)(P值均100 IU/ml,2例抗-HBs>1000 IU/ml.HBsAg清除的多因素logsitic回归分析结果显示:开始联合治疗时的年龄对HBsAg清除存在影响(OR=0.877,95％CI:0.781～0.985,P=0.026),HBsAg阴转患者的年龄集中在36～49(44.20±4.49)岁;基线HBsAg水平也对HBsAg清除存在影响(OR=0.996,95％CI:0.992～1.000,P=0.050).结论 加用IFN治疗核苷(酸)类似物经治的HBsAg低水平的慢性乙型肝炎患者能够显著提高临床治愈率,年龄越小、HBsAg水平越低,联合治疗时间越短,相较于NAs用药时间、种类,年龄和基线HBsAg水平更关键.

摘要： 1例50岁男性患者因慢性乙型肝炎接受阿德福韦酯(10 mg/d)治疗.7年后患者出现全身多处骨痛,逐渐加重,活动受限.经X线、CT和磁共振检查发现左侧第8肋、右侧第7肋中段陈旧性骨折,右股骨颈骨折.实验室检查发现血肌酐111 μmol/L,血磷0.41 mmol/L,碱性磷酸酶216 U/L.骨密度检查示第1～4腰椎、股骨颈和全髋骨骨质疏松.诊断为阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症,停用阿德福韦酯,改用恩替卡韦,同时给予口服补磷.2个月后复查,患者症状改善;6个月后,患者骨痛基本消失,碱性磷酸酶、血肌酐和血磷均恢复正常.

摘要： 目前急需开发新型特效治疗药物，降低致病性A型流感病毒的危害。本发明公开了一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用，本发明核苷酸类似物的结构式如式(I)所示：其中，X为O、S或NH，R1为H、OH、RO或卤素，R2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香基。本发明的核苷类化合物具有优良的抗流感病毒活性，并具有较低的毒性和很高的安全性。

摘要： 本发明涉及核苷酸类似物及其应用，以及含该核苷酸类似物的药物组合物，本发明特别地涉及具有下式I结构的化合物或其盐，式I中，R1和R2独立地选自OR4、NH2等基团；R3表示任选取代的C1-C20直链或支链烷基等基团；B独立的选自下列基团。本发明也涉及该化合物的制备方法和应用。本发明的化合物对RNA病毒及DNA病毒如艾滋病、乙肝病毒有较强的抗病毒活性。

摘要： 本发明属于医学工程技术领域，具体涉及一种piRNA‑500核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品；所述piRNA‑500核苷酸类似物含有SEQ ID NO.1所示的序列，piRNA‑500反义核苷酸含有SEQ ID NO.2所示的序列；piRNA‑500核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用，通过检测外周血血浆中piRNA‑500核苷酸的表达水平，用于对许多心脏疾病具有诊断和/或预后评估的潜在价值；通过piRNA‑500反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，对许多心脏疾病的预防和/或治疗提供基础。

摘要： 本发明提供了一种miRNA‑485‑5p核苷酸类似物及其反义核苷酸的应用和应用其的产品，涉及医学工程的技术领域。本发明提供的miRNA‑485‑5p核苷酸类似物或其生物活性功能片段或变体在制备用于诊断和/或预后评估心脏疾病的产品中的应用，通过检测外周血血浆中miRNA‑485‑5p核苷酸的表达水平，用于对许多心脏疾病具有诊断和/或预后评估的潜在价值；并且，通过本发明提供的miRNA‑485‑5p反义核苷酸在制备用于预防和/或治疗心脏疾病的产品中的应用，对许多心脏疾病的预防和/或治疗提供基础。

摘要： 目前急需开发新型特效治疗药物，降低致病性A型流感病毒的危害。本发明公开了一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用，本发明核苷酸类似物的结构式如式(I)所示：其中，X为O、S或NH，R1为H、OH、RO或卤素，R2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香基。本发明的核苷类化合物具有优良的抗流感病毒活性，并具有较低的毒性和很高的安全性。

摘要： 公开了具有优异的贮藏稳定性和/或显示出优越的水性降解抗性的高度稳定的组合物，所述组合物包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药，例如阿德福韦酯和替诺福韦酯。特别地，公开了阿德福韦酯在共聚维酮中的分子分散体。例如，当将本发明组合物在25°C和60％相对湿度下贮藏1个月或18个月时，其口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以分别提供包含按重量计不多于0.2％或不多于0.7％的口服生物利用度较小之杂质的组合物。还公开了包含所述组合物和包装插页(package insert)的容器/封闭包装系统，以及制备所述组合物的方法和通过使用所述组合物治疗患者的疾病或病症(例如，病毒性疾病或癌症)的方法。

摘要： 公开了具有优异的贮藏稳定性和/或显示出优越的水性降解抗性的高度稳定的组合物，所述组合物包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药，例如阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)和替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)。特别地，公开了阿德福韦酯在共聚维酮中的分子分散体。例如，当将本发明组合物在25°C和60％相对湿度下贮藏1个月或18个月时，其口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以分别提供包含按重量计不多于0.2％或不多于0.7％的口服生物利用度较小之杂质的组合物。还公开了包含所述组合物和包装插页(package insert)的容器/封闭包装系统(container/closure package system)，以及制备所述组合物的方法和通过使用所述组合物治疗患者的疾病或病症(例如，病毒性疾病或癌症)的方法。

摘要： 本发明涉及核苷酸类似物及其应用，以及含该核苷酸类似物的药物组合物，本发明特别地涉及具有右式I结构的化合物或其盐，式I中，R1和R2独立地选自OR4、NH2等基团；R3表示任选取代的C1－C20直链或支链烷基等基团；B独立的选自下列基团。本发明也涉及该化合物的制备方法和应用。本发明的化合物对RNA病毒及DNA病毒如艾滋病、乙肝病毒有较强的抗病毒活性。

摘要： 本公开文本涉及包含有义链寡核苷酸和反义链寡核苷酸的双链寡核苷酸，包括诸如siRNA的双链寡核苷酸，并且其中所述反义链寡核苷酸包含一个或多个式(I‑A)的核苷酸类似物，所述核苷酸类似物既不是所述反义链寡核苷酸的5’‑突出端核苷酸也不是3’‑突出端核苷酸，并且其中式(I‑A)的核苷酸类似物如本公开文本所述。含有这些类似物的寡核苷酸具有优异的生物活性，例如，增加的体外稳定性和改善的体内效力，尤其是改善的脱靶概况。所改善的寡核苷酸可用于沉默(例如，减少或根除)靶基因的表达。

摘要： 本发明提出了一种合成核苷酸或核苷酸类似物的方法。该方法包括将核苷与磷酸盐、焦磷酸盐或三聚磷酸盐在相转移催化剂的催化下发生亲核取代反应，以便获得所述核苷酸或核苷酸类似物，所述磷酸盐、焦磷酸盐或三聚磷酸盐为非磷酸铵盐，其中，所述核苷具有式(I)所示的结构或式(I)所示结构的立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或它的前药，